TROUVER UN TRAITEMENT pour la TRISOMIE 21 : UN DEFI SCIENTIFIQUE REALISTE QUE LES POUVOIRS PUBLICS NE PEUVENT PLUS IGNORER

Il y a 50 ans, la découverte de l’origine génétique de la trisomie 21 par le professeur Jérôme Lejeune* ouvrait la voie à la perspective d’une recherche thérapeutique.

Depuis sa création en 1996, la Fondation Jérôme Lejeune, reconnue d’utilité publique, poursuit ses travaux de recherche d’un traitement pour restaurer les capacités intellectuelles des patients atteints de maladies génétiques de l’intelligence.

A l’occasion de la publication de l’étude « Restoration of Norepinephrine-Modulated Contextual Memory in a Mouse Model of Down Syndrome »** par l’université de Stanford (Californie - 18 novembre 2009), la Fondation Jérôme Lejeune propose un éclairage sur les perspectives scientifiques de recherche d’un traitement de la trisomie 21.

Cette mise en perspective est l’occasion d’interpeller  les pouvoirs publics français sur leur responsabilité en matière de politique publique de recherche sur la trisomie 21.

*   J. Lejeune, M. Gautier, R. Turpin. Les chromosomes humains en culture de tissus. C.R. Acad. Sciences, 26 janvier 1959
** Sci Transl Med 18 November 2009: Vol. 1, Issue 7, p. 7ra17 DOI: 10.1126/scitranslmed.3000258

1)Trouver un traitement pour la trisomie 21 : un défi scientifique réaliste…

Peut-on traiter la trisomie 21 ?
Même s’il est peu probable que l’on puisse un jour enlever le troisième chromosome, il est envisageable de réduire suffisamment la déficience mentale pour que le patient devienne autonome et vive normalement. La trisomie est une maladie chromosomique qui génère des perturbations métaboliques pour lesquelles un traitement pharmacologique, un médicament, est concevable.

L’étude de Stanford s’inscrit dans une dynamique internationale de recherche, largement soutenue par la Fondation Jérôme Lejeune, qui accompagne et finance plus de 40 programmes chaque année dans le monde.

Pour développer cette dynamique, la Fondation est associée à des partenaires universitaires et des acteurs privés. Elle nourrit par ailleurs des échanges avec des experts de renommée internationale, parmi lesquels le professeur William Mobley, professeur de neurologie à l’Université de Stanford.

2)… et une dynamique effective

Aujourd’hui on compte plusieurs programmes de recherche à visée directement thérapeutique pour traiter la trisomie 21. Plusieurs approches se complètent, parmi lesquelles :

Au niveau des gènes : plusieurs gènes candidats pour le retard mental sont identifiés et sont l’objet d’exploration : gènes DYRK1A, RCAN, CBS, SYNJ1…

Au niveau des anomalies du fonctionnement intercellulaire, en jeu dans la transmission neuronale dans le cerveau : le neurotransmetteur GABA est aujourd’hui soupçonné d’avoir une part active dans le déficit mental de la trisomie 21.

Depuis 2 ans, plusieurs études de Stanford ont démontré l’existence de troubles de la transmission nerveuse GABA dans le cerveau de souris modèles de la trisomie 21. Elles ont démontré que l’inhibition des récepteurs GABA entraînait une quasi-disparition de ces troubles, en particulier des troubles de mémoire.
La Fondation Jérôme Lejeune finance des recherches visant à trouver des inhibiteurs GABA efficaces afin de développer un médicament.

Les recherches visent à corriger les troubles occasionnés, pour augmenter la capacité cognitive des personnes porteuses de trisomie 21 et leur permettre de vivre en réelle autonomie.

Outre le programme de l’Université de Stanford, deux autres programmes se situent à la pointe : DYRK1A et CIBLES21.

Le programme DYRK1A (piste dite du « thé vert »)
Le gène DYRK1A est à l’origine d’altérations morphologiques et comportementales observées chez des souris porteuses de trois copies de ce gène. Ce gène code pour une enzyme impliquée dans de nombreux processus de signalisation qui s’effectuent dans la cellule nerveuse. Il a été montré, dans un modèle simple de surexpression de ce gène qu’il est possible d’agir sur la quantité de protéine active de deux manières différentes. Il est maintenant envisageable de tester des stratégies de correction sur un modèle se rapprochant de la situation rencontrée chez les patients porteurs d’une trisomie 21, grâce à des tests moléculaires et des tests d’apprentissage déjà expérimentés chez l’animal.

Aujourd’hui, la Fondation Jérôme Lejeune a déjà financé 19 projets sur DYRK1A, pour plus de 800 000 euros ; d’autres projets sont en cours. Le Professeur Jean Delabar (CNRS Université Paris VII) est un acteur clé de ce programme.

CibleS21 est le programme phare de la Fondation Jérôme Lejeune. Initié en 2004, il se situe à un horizon d’une quinzaine d’années et représente à ce jour un financement de plus d’un million d’euros.
Jérôme Lejeune avait soupçonné que le gène CBS était localisé sur le chromosome 21. Cela a été démontré depuis, par des études de biologie moléculaire.
La surexpression du gène CBS (cystathionine béta-synthase) est fortement soupçonnée de jouer un rôle dans la déficience mentale. C’est le postulat de base du programme CiBleS21, qui vise à trouver un inhibiteur de l’enzyme CBS capable de devenir un médicament.
Ce programme mobilise un ensemble d’expertises portées par des équipes pluridisciplinaires internationales et françaises, parmi lesquelles on compte notamment le docteur F. Bellamy (Strasbourg), les Pr A. Martinez (Bilbao/ Espagne), Pr W Sippl (Halle/ Allemagne), Pr M. Hibert (Strasbourg), Pr Mansuy (Paris V), Pr J. Kraus (USA), et de nombreuses autres équipes, jusqu’en Inde.

Un autre programme, ENTRAIN, participe à cette dynamique en faveur de l’amélioration des capacités intellectuelles des personnes atteintes de trisomie 21. Les résultats seront publiés très prochainement.

3)… que les pouvoirs publics ne peuvent plus ignorer

La Fondation Jérôme Lejeune a ainsi développé une politique de recherche thérapeutique significative.

Aujourd’hui elle interpelle les pouvoirs publics français :

50 après la découverte de l’explication de cette maladie, comment accepter que seule existe en France une politique publique de dépistage ?

Lors des Journées Internationales Jérôme Lejeune (mars 2004) le professeur Jean-François Mattéi, alors ministre de la santé, alertait déjà sur cet enjeu : « Jérôme Lejeune était un visionnaire.  Avec l’arrivée et la banalisation du diagnostic prénatal, il avait senti qu’une course allait commencer entre la recherche pour la guérison des patients trisomiques et leur élimination. La vocation du médecin reste de soigner. »

Avec en France 800 000 grossesses par an, et un taux de fréquence de la trisomie 21 d’une conception sur 700, l’enjeu de santé publique est important.

Alors qu’on s’apprête à définir des priorités d’investissement de recherche dans le cadre d’une stratégie nationale financée par un grand emprunt, les responsables politiques ne peuvent plus ignorer les faits et les choix politiques qui s’imposent.

La Fondation Jérôme Lejeune est reconnue d’utilité publique (JO du 21 mars 1996) :
1er financeur en France de la recherche sur la trisomie 21
1er centre de consultation médicale spécialisée en France (5 000 patients)
1er pôle de jonction entre les malades et la recherche fondamentale