CiBleS21, une histoire à rebondissements !

Le programme de recherche CiBleS21, initié par la Fondation Jérôme Lejeune en 2004, a pour objectif de traiter la déficience intellectuelle des personnes atteintes de trisomie 21. Quel mode d’action vise-t-il et où en est-on, en mars 2011, de ces travaux ?

Le programme de recherche CiBleS21, initié par la Fondation Jérôme Lejeune en 2004, a pour objectif de traiter la déficience intellectuelle des personnes atteintes de trisomie 21.

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Coloration de protéine. Copyright Inserm/UPMC/CNRS/AIM 

Quel mode d’action vise-t-il et où en est-on, en mars 2011, de ces travaux ?

Le chromosome 21, l’un des quarante six chromosomes humains, et le plus petit, compte trois cents gènes, parmi lesquels le gène CBS. Comme tous les gènes du chromosome 21, le gène CBS est présent en surnombre dans le cas ces personnes atteintes de trisomie 21 puisqu’elles ont trois chromosomes 21 au lieu de deux. Et ceci est valable, bien entendu, dans le noyau de chacune des 70 000 milliards de cellules de leur corps.

Ce gène CBS étant à l’origine de l’enzyme du même nom, il résulte de ce surnombre une surexpression de cette enzyme CBS. Cela provoque d’importantes perturbations dans les réactions biochimiques de la cellule, en particulier au niveau du cerveau. C’est pourquoi, depuis des années, les scientifiques considèrent que le gène CBS est vraisemblablement l’un des principaux « responsables » de la déficience intellectuelle des personnes atteintes de trisomie 21.

La Fondation Jérôme Lejeune a donc lancé le programme CiBleS21 dont l’objectif est la mise au point d’un traitement qui, inhibant l’activité excessive de l’enzyme CBS, améliorerait le fonctionnement intracellulaire et, en conséquence, ferait progresser les capacités cognitives des personnes atteintes de trisomie 21.

Des débuts difficiles…

En pharmacologie, l’inhibition d’une enzyme est un mode d’action relativement classique. Mais dans le cas de la CBS, cela s’est révélé particulièrement difficile : on trouve en moyenne 1 molécule ayant l’effet inhibiteur recherché sur 5 000. Pour la CBS, sur les 200 000 molécules testées entre 2004 et 2009, seules deux étaient actives ! Hélas, la 1 e était très active mais toxique, et l’autre peu active et bien trop grosse pour passer la barrière hémato-encéphalique (il s’agit du système qui « filtre » tout ce qui passe du réseau sanguin vers le cerveau, dans un but de protection).

Cette molécule toxique, cependant, pouvait permettre des travaux très intéressants pour la suite : ils consistent à identifier le site actif de l’enzyme CBS, c’est-à-dire le site sur lequel la molécule active vient s’accrocher, cet « accolement » ayant pour conséquence d’inhiber la CBS. Localiser et connaître le site actif de la CBS est une information très importante puisqu’on peut alors cibler les recherches de molécules candidates sur toutes celles dont la forme est ”encastrable” dans celle du site actif de la CBS. 

Pour mener à bien cette étape de recherche, la Fondation Jérôme Lejeune a fait faire une co-cristallographie de l’enzyme avec la molécule active (voir l’explication ci-contre en page 5). Mais celle-ci a systématiquement échoué, sans doute parce que le processus détruit cette molécule active. Il n’a donc pas été possible de localiser le site sur lequel s’est logée la molécule inhibant la CBS.

Parallèlement, la Fondation a poursuivi le screening de molécules : cette opération consiste à tester l’activité inhibitrice sur la CBS de chimiothèques entières, c’est-à-dire de dizaine de milliers de molécules (cf le numéro 68 dela Lettre de la Fondation de juin 2010).

… mais la persévérance porte ses fruits !

Au cours de l’un des screenings menés en 2010, une troisième molécule s’est révélée active pour inhiber la CBS. L’étude précise de cette molécule a aussitôt démarré. Outre son activité (1 e condition pour envisager de faire d’une molécule un médicament), celle-ci serait non toxique (2 e condition indispensable pour faire d’une molécule un médicament) et suffisamment petite pour passer la barrière hémato-encéphalique (3 e condition indispensable pour faire d’une molécule un médicament).

Le travail consiste maintenant à étudier cette molécule «sous toutes les coutures» : il s’agit notamment d’étudier la famille de molécules à laquelle elle appartientpour, ensuite, tester l’activité d’autres molécules de cette famille en espérant en trouver une autre encore plus active. Il s’agit aussi, plus directement, de mieux connaître cette molécule pour comprendre comment elle agit (comment se fixe-t-elle sur la CBS ?).

Dans le cas présent, l’équipe de chercheurs a découvert avec beaucoup d’intérêt que cette molécule possède plusieurs isomères, c’est-à-dire des molécules de même formule chimique mais non superposables. Cette particularité est essentielle puisqu’on va peut-être s’apercevoir que l’une des molécules « sœurs » est encore plus active que celle que l’on a déjà identifiée.

Plusieurs étapes de travail seront ensuite conduites en parallèle : co-cristallographie, tests d’activité et de toxicité sur des souris, etc.

En somme, l’identification de cette molécule fera certainement avancer les connaissances sur l’enzyme CBS. Mais la route reste longue : en moyenne, en pharmacologie, on aboutit à un médicament pour plus de cent molécules actives identifiées. Cette molécule n’en reste pas moins très encourageante puisqu’on lui connaît déjà des qualités fondamentales en terme d’activité, de toxicité et de taille. La Fondation se réjouit donc de cette belle avancée du programme de recherche CiBleS21.

Dans le cadre du programme CiBleS21 mené par la Fondation Jérôme Lejeune, 18 équipes de chercheurs sont actuellement mobilisées dans le monde : elles travaillent notamment en France, aux Etats-Unis, en Allemagne, en Espagne ou encore en Inde. Plus de deux millions de molécules ont déjà été étudiées sur ordinateur et plus de 250 000 l’ont été en tube à essai.

 


Co-cristallographie : procédé qui consiste à cristalliser deux molécules accolées.

Cristallisation : Opération qui consiste à obtenir des cristaux en déshydratant une ou des molécule(s), comme on cristallise le sel en évaporant l’eau de mer. Cette opération vise à essayer de mieux connaître la molécule.