Interview d’Aurore Thomazeau, lauréate du Prix Jérôme Lejeune 2013

Aurore Thomazeau, docteur en neuroscience à l’Université de Bordeaux a été l’une des lauréates du Prix Jeune Chercheur Jérôme Lejeune 2013. Elle répond à nos questions.

Aurore ThomazeauAurore Thomazeau, docteur en neuroscience à l’Université de Bordeaux a été l’une des lauréates du Prix Jeune Chercheur Jérôme Lejeune 2013. Elle répond à nos questions.

Quel était le sujet de votre thèse, quels étaient vos points de départs et vos interrogations ?

Mon projet de thèse dirigé par le Dr Olivier Manzoni et en étroite collaboration avec le Dr Jean Delabar visait à étudier les mécanismes synaptiques préfrontaux de modèles murins de trisomie 21 (T21) comportant une copie supplémentaire du gène Dyrk1a.

Parce qu’il code pour une enzyme impliquée dans le contrôle du développement et du fonctionnement neuronal, le gène Dyrk1a présent sur le chromosome est suspecté d’être un candidat majeur pour la déficience intellectuelle des patients atteints de T21. Le but de mon travail a été de déterminer les conséquences de la surexpression du gène Dyrk1a sur l’activité neuronale au sein du cortex préfrontal (CPF), structure intégratrice clé dans l’adaptation des réponses comportementales complexes intervenant dans la plupart des tâches d’intelligence abstraite.

Les neurones communiquent entre eux au niveau d’une zone spécialisée que l’on appelle la synapse. Elle est constituée d’une partie pré-synaptique appartenant au neurone en amont et d’une partie post-synaptique, ou épine dendritique pour la synapse excitatrice, appartenant au neurone en aval.

Le premier objectif de ce travail a été d’évaluer chez des souris génétiquement modifiées afin qu’elles possèdent une copie supplémentaire du gène Dyrk1a, la transmission synaptique excitatrice des neurones principaux dans le CPF, ainsi que d’autres paramètres synaptiques tels que la densité des épines dendritiques et la quantité de protéines synaptiques impliquées dans la transmission excitatrice.

Qu’est ce que votre recherche sur l’implication de la DYKR1A vous a-t-elle permis de découvrir ?

L’évaluation de transmission synaptique excitatrice a été réalisée grâce à des enregistrements électrophysiologiques de neurones dans des tranches de cerveau de souris contenant le CPF. Un portrait de l’activité électrique au sein du CPF a été dressé, à savoir les propriétés intrinsèques des neurones, les propriétés basales des synapses et enfin la capacité des synapses à moduler leur activité (plasticité synaptique). La reconstruction tridimensionnelle de la morphologie des neurones à partir d’images haute résolution obtenues par microscopie confocale a permis d’évaluer leur densité d’épines dendritiques. Des analyses biochimiques par western blot ont permis la quantification des protéines synaptiques.

Ce travail a permis de mettre en évidence que la surexpression du gène Dyrk1a altèrerait la plasticité des synapses du CPF. De plus, nous avons montré que cette perte de « flexibilité synaptique » était associée à un excès d’épines dendritiques et une diminution de la forme active d’une protéine, la CaMKII, impliquée dans le renforcement synaptique (potentialisation à long terme) (Thomazeau 2014).

Dans le même temps vous avez élaboré des stratégies thérapeutiques : qu’avez-vous découvert et quels ont été les résultats ?

Jouer directement sur l’activité de l’enzyme grâce à un inhibiteur naturel, l’EGCG, principal polyphénol du thé vert est une piste intéressante pour envisager contrecarrer la surexpression du gène. Cette approche « pharmacologique » pourrait atténuer les effets de la surexpression du gène Dyrk1a sur l’activité neuronale.

Basé sur de précédents travaux de l’équipe du Dr Jean Delabar, un second volet de l’étude consistait à évaluer l’effet d’un traitement des souris adultes surexprimant le gène Dyrk1a aux extraits de thé vert riche en EGCG dilués dans l’eau de boisson sur la transmission synaptique du CPF.

Nous avons découvert que le traitement de ces souris à l’EGCG permettait de récupérer certaines formes de plasticité synaptique ainsi que de restaurer les paramètres synaptiques affectés (Thomazeau 2014).

Quelles sont les perspectives à court et moyen terme que vos recherches ouvrent pour les années à venir ?

Outre les informations apportées sur l’implication physiologique de la protéine Dyrk1a dans la fonction synaptique, notre travail s’inscrit dans le cadre d’un programme de recherche translationnelle à plus grande échelle visant à identifier de nouvelles cibles thérapeutiques (en l’occurrence la protéine Dyrk1a) qui permettraient dans un premier temps l’amélioration des conditions de vie des patients porteurs de T21 (en l’occurrence en améliorant leurs capacités intellectuelles). Ces résultats combinés à ceux du Dr Jean Delabar (Guedj 2009) issus des recherches menées sur des modèles murins sont à mettre en parallèle avec les essais cliniques préliminaires menés par l’équipe du Dr Mara Dierssen à Barcelone.

Comment envisagez- vous votre avenir dans les années à venir ?

Je rejoindrai en mai prochain l’équipe du Dr Mark Bear au Picower Insitute for Learning and Memory à Cambridge. Je me focaliserai sur l’étude synaptique de modèles murins d’une « maladie génétique de l’intelligence » autre que la T21, à savoir le syndrome de l’X fragile, ainsi que de différentes formes de troubles du spectre autistique. J’aimerais également avoir des les liens plus étroits avec le domaine clinique.

Si vous aviez un rêve de fin de carrière quel serait-il ?

Haha! Le prix Nobel de physiologie 2013 a été décerné en octobre dernier à, entre autres, Thomas Sudhöf, que je connais à travers son travail sur le cycle des vésicules synaptiques. La nobélisation est-elle la consécration ultime du chercheur?

Ajouter ma pierre à l’édifice pour approfondir la connaissance de cette boite noire qu’est notre matière grise, en ayant su me poser les bonnes questions, trouver les moyens techniques les plus adaptés pour y répondre efficacement et en transmettant ce que j’ai appris me contenterait déjà pleinement ! Et existe-t-il vraiment une fin à la carrière d’un chercheur ?