Interview de Yann Hérault : recherche scientifique sur les souris-modèles de trisomie 21.

Il prépare des essais pour évaluer chez l’animal l’activité d’une famille de molécules brevetée par la Fondation Jérôme Lejeune fin 2011 dans le cadre de son programme de recherche CiBleS21. Yann Hérault a bien voulu nous ouvrir les portes de son laboratoire…

Yann Herault 2012

souris CNRSIl prépare des essais pour évaluer chez l’animal l’activité d’une famille de molécules brevetée par la Fondation Jérôme Lejeune fin 2011 dans le cadre de son programme de recherche CiBleS21. Yann Hérault a bien voulu nous ouvrir les portes de son laboratoire…

Pour mener les tests prévus, allez-vous utiliser les célèbres souris-modèles de trisomie 21, les Ts65Dn ?

Yann Hérault : Non, ce n’est pas possible parce que, en l’occurrence, ces souris n’ont pas le gène CBS sur leur chromosome supplémentaire. Or la famille de molécules à tester intéresse la Fondation Jérôme Lejeune pour son potentiel d’inhibition de l’enzyme CBS, exprimée par le gène CBS. En effet, chez l’homme, ce gène est présent sur le chromosome 21. Il est donc en surnombre chez les personnes atteintes de trisomie 21, ce qui conduit à une surexpression de l’enzyme CBS.

La Fondation, partant de l’hypothèse que cette surexpression fait partie des causes de la déficience intellectuelle, a donc cherché un inhibiteur de cette enzyme. La famille de molécules sélectionnée inhiberait la CBS, mais il faut maintenant le vérifier in vivo chez un animal surexprimant lui aussi la CBS. A la demande de la Fondation Jérôme Lejeune, nous avons donc généré, en laboratoire, des souris dites trisomiques, ayant 3 gènes CBS. Il s’agit des souris-modèles Ts1Yah.

Comment avez-vous procédé pour créer ce nouveau modèle de souris ?

La création d’un nouveau modèle de souris représente 2 à 5 années de travail. Pour y arriver, nous manipulons génétiquement des souris. Cela consiste à intervenir directement sur des cellules souches embryonnaires de souris puis à implanter les cellules modifiées chez l’embryon. Dans le cas présent, il nous a fallu reprendre cette manipulation plusieurs fois avant d’aboutir à la naissance d’une souris ayant effectivement 3 gènes CBS. Nous l’avons ensuite croisé avec d’autres souris, ceci pour obtenir une lignée de souris porteuses de la particularité génétique qui nous intéresse.

Avez-vous observé des troubles particuliers chez ces souris surexprimant la CBS ?

Oui, en leur faisant passer des tests pour constater d’éventuelles conséquences de la présence en surnombre du gène CBS, nous avons clairement vu qu’elles ont des troubles d’apprentissage et de mémoire. Ces résultats vont donc dans le sens d’une validation de l’hypothèse émise il y a des années par le Pr Jérôme Lejeune, à savoir que la CBS aurait un rôle dans la déficience intellectuelle.

Pour tester la famille de molécules brevetée, comment vous y prendrez-vous ?

Dans un premier temps, nous allons comparer les comportements des souris traitées avec cette molécule avec les comportements de souris non-traitées. Ainsi, nous verrons si leurs performances sont rétablies, ou non. Si c’est le cas, nous poursuivrons avec des essais plus complexes, à plus long terme, etc.

Comment se passe, concrètement, l’évaluation des comportements des souris ?

Nous allons évaluer leur mémoire de travail et leur mémoire à court terme dans des tests d’apprentissage. Pour la première, nous installons un labyrinthe en Y. La souris visite d’abord une première branche de l’Y. Nous observons ensuite, lorsqu’elle revient à l’embranchement, si elle revisite cette première branche ou si elle se dirige vers la deuxième qu’elle ne connaît pas encore. Si elle revisite la branche qu’elle aurait dû reconnaître, cela signifie qu’elle a un problème de mémoire de travail, c’est-à-dire de la mémoire qui est utilisée au fil des actions. Et pour évaluer sa mémoire à court terme, nous l’installons dans une enceinte ouverte de 50 cm sur 50 cm dans lequel ont été placés deux objets. Elle les explore l’un et l’autre.

Une heure plus tard, nous la remettons dans ce champ avec encore deux objets, l’un étant nouveau. Et nous observons si elle explore les deux de la même manière ou si elle s’attarde plus sur le nouvel objet, montrant par là qu’elle se souvient de l’autre. Ces tests, que nous faisons passer bien-sûr à de nombreuses souris, font l’objet de mesures très précises quant à la durée des actions, leur répétition, leur intensité, etc.

Dans quelles conditions se déroulent ces essais ?

Le travail en laboratoire avec des animaux se fait toujours dans un cadre règlementaire très rigoureux, qui concerne aussi bien des aspects éthiques que des aspects environnementaux, méthodologiques, etc. Autrement, cette première série d’essai sur la molécule brevetée, qui démarrera en juin prochain, devrait durer une année.

Je vous donne donc rendez-vous, pour les résultats, à l’été 2013 !


Recherche expérimentale

Quelles sont les raisons pour lesquelles on utilise la souris pour tester des médicaments ?

  • D’abord parce que la souris se reproduit très vite : elle est pubère dès l’âge de 1 mois et demi, sa grossesse dure 21 jours et un couple de souris peut avoir jusqu’à 150 descendants par an.
  • La création de modification génétique est facile chez la souris, alors que le rat, par exemple, est beaucoup plus difficile à manipuler. En outre, les scientifiques utilisent aujourd’hui encore les descendants des lignées de souris de laboratoire créées au-début du XX e siècle aux Etats-Unis : elles ont cette particularité très intéressante que les individus de leurs générations successives sont génétiquement identiques. Ainsi, les aléas génétiques autres que celui qui est introduit pour l’étude sont évités. 
  • A cela s’ajoute la taille modeste de la souris, qui permet d’avoir une population suffisante pour mener des essais statistiquement probants.