Normaliser l’activité d’une protéine pour agir sur le déficit cognitif

Dans la trisomie 21, le chromosome 21 est en trois exemplaires au lieu de deux, portant le nombre total de chromosomes à 47, et multipliant par trois – au lieu de deux – les 255 gènes qu’il porte.

Ces gènes sont responsables de la production d’enzymes, des protéines impliquées dans le métabolisme. Avec 3 chromosomes 21, les personnes porteuses de trisomie produisent en quantité excessive certaines enzymes dont plusieurs ont une influence directe sur le fonctionnement cognitif. Depuis plusieurs années, des projets de recherche majeurs visent à corriger le déficit cognitif grâce à des candidats-médicaments inhibiteurs de ces enzymes surexprimées. La piste est inédite et l’espoir évident, pour la trisomie 21 comme pour d’autres maladies également concernées par ces gènes.

Des perspectives nouvelles permises par un travail de longue haleine

La Fondation Jérôme Lejeune mobilise depuis 30 ans l’intelligence de la recherche dans les laboratoires du monde entier en vue d’améliorer la prise en charge des personnes porteuses de trisomie. Cette mobilisation unique, permise grâce à l’engagement de nombreux donateurs, a donné lieu à plus de 800 projets de recherche et d’un millier de publications.

Pour les personnes porteuses de trisomie 21, ces projets de recherche pourraient ouvrir des perspectives nouvelles, très attendues par les familles, en termes de formation scolaire, d’intégration professionnelle, de relations sociales, d’autonomie. Ces projets pourraient par ailleurs permettre des avancées considérables dans le traitement d’autres pathologies, en particulier de la maladie d’Alzheimer.

Pour Grégoire François-Dainville, directeur de la Fondation Jérôme Lejeune, « tout n’est pas encore gagné, mais à force d’intuition, de persévérance et de confiance, l’espoir se renforce de pouvoir corriger la déficience intellectuelle et permettre plus d’autonomie aux personnes avec une trisomie 21 ».

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Le projet DYRK1A, entré en essai clinique de phase 1

Le gène DYRK1A, localisé sur le chromosome 21, produit l’enzyme appelée aussi DYRK1A, dont l’activité dérégulée a été mise en évidence dans la trisomie 21 ainsi que dans la maladie d’Alzheimer, très fréquemment associée à la trisomie 21.

Depuis plus de 10 ans, la Fondation Jérôme Lejeune soutient financièrement et accompagne, avec d’autres partenaires (ANR, FUI, France 2030, Bpifrance, Conseil Européen de l’Innovation), les travaux de recherche du Dr Laurent Meijer, de la société de biotechnologies Perha Pharmaceuticals, en vue de la mise au point d’un candidat-médicament pour limiter l’activité de DYRK1A dans la trisomie 21 et dans la maladie d’Alzheimer. Suite au feu vert de l’Agence nationale de sécurité du médicament (ANSM) en décembre 2023, la  Leucettinib 21 est entrée en essai clinique de phase 1, une étude de sécurité et de pharmacologie, pour vérifier la bonne tolérance de la molécule.

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Le projet CBS, une autre piste très prometteuse

Le gène cystathionine β-synthase (CBS) est lui aussi localisé sur le chromosome 21 et produit l’enzyme CBS, qui entraîne la libération dans les cellules du gaz de sulfure d’hydrogène (H2S). Chez les personnes porteuses de trisomie 21, le H2S est produit à des niveaux toxiques pour la mitochondrie, la structure intracellulaire qui fabrique l’énergie nécessaire à la vie et à l’activité de la cellule.

Le rôle de cette enzyme CBS dans le déficit cognitif avait déjà été suggéré par le Professeur Jérôme Lejeune. Il a été confirmé par des travaux récents. Ces dernières années, les équipes de recherche soutenues par la Fondation Jérôme Lejeune ont identifié des molécules capables de limiter l’activité de CBS dans la trisomie 21. Il s’agit aujourd’hui de confirmer les critères pharmacologiques des molécules candidates sur différents modèles cellulaires et animaux, pour ouvrir la voie à l’évaluation clinique de la sécurité et de l’efficacité d’un traitement.