Des chercheurs nord-américains ont réussi, in vitro, à inactiver partiellement l’expression du chromosome 21 surnuméraire : analyse des travaux publiés en juillet 2013 dans la prestigieuse revue scientifique Nature(1).

Copyright : Inserm/Patrice Latron

• L’enjeu 

Dans la trisomie 21, la paire 21 des chromosomes compte trois chromosomes au lieu de deux normalement. Ce chromosome surnuméraire conduit à un excès de gènes, celui-ci étant à l’origine du phénotype (morphologie) et des manifestations cliniques de la maladie. Les scientifiques prennent donc toujours pour cible ce chromosome pour leurs travaux de recherche thérapeutique. C’est avec beaucoup d’intérêt que la communauté scientifique a découvert la publication de plusieurs équipes de recherche, réalisée sous la direction de Jeanne B. Lawrence (2) , en interaction avec la firme californienne Sangamo Biosciences (3). En se basant sur un mécanisme naturel bien connu se produisant au cours du développement des embryons de sexe féminin, ils sont parvenus, in vitro, à inactiver partiellement le chromosome surnuméraire dans la trisomie 21.

• Un peu de méthodologie

La femme possède deux chromosomes sexuels X. On sait rendre silencieux un chromosome de la paire XX par l’activation d’un gène nommé XIST (X-inactivation gene). Celui-ci est à l’origine de la production d’une grande quantité d’ARNs non codant qui vont, en quelque sorte, “ emmailloter ” ce chromosome, modifiant ainsi sa structure. Son ADN ne peut plus, alors, s’exprimer pour produire des protéines. Ce chromosome transformé va constituer ce que l’on appelle le corpuscule de Barr. 

Les chercheurs ont eu l’idée d’isoler ce gène XIST, qui conduit à rendre silencieux un chromosome X et de l’insérer dans l’un des trois chromosomes 21 d’une cellule d’une personne trisomique. Afin de pouvoir le réaliser, ils ont prévelé des cellules (lymphocytes) d’un patient trisomique. Ils ont reprogrammés en cellules souches pluripotentes ou cellule iPS (4).  Puis ils ont inséré le gène XIST dans l’un des trois chromosomes 21 en utilisant la technologie des « nucléases à doigts de zinc » (c’est-à-dire en utilisant des protéines capables de détecter des segments d’ADN déterminés et de les sectionner). En l’espace de quelques jours, ils ont observé des changements d’état du chromosome modifié : les ARNs produits par le gène XIST ont emmailloté le chromosome 21 surnuméraire, transformé à son tour en corpuscule de Barr.

Les auteurs de l’étude ont ensuite réalisé une série d’expériences afin de vérifier que ce chromosome était bien inactivé. Ils se sont ainsi intéressés à l’expression individuelle d’une dizaine de gènes portés par le chromosome 21, et notamment à celle du gène de l’enzyme DYRK1A dont la surexpression serait impliquée dans la déficience intellectuelle des trisomiques, et à celle du gène de la protéine APP (Protéine Précurseur de l’Amyloïde, potentiellement à l’origine des plaques amyloïdes retrouvées dans le cerveau des patients souffrant de la maladie d’Alzheimer) qui, surproduite, explique le risque de développement précoce d’une maladie d’Alzheimer chez les patients. Dans tous les cas, les techniques utilisées ont mis en évidence la régression complète ou partielle de l’expression de ces gènes. Au total, la réduction de l’expression globale des gènes du chromosome 21 a été de l’ordre de 20%.

Au niveau du phénotype cellulaire, les chercheurs ont montré que l’inactivation du chromosome 21 surnuméraire permettait de corriger en partie les troubles de la croissance cellulaire et de la différenciation observés dans les cellules atteintes de trisomie 21.

• Des approches différentes… pour un objectif commun

La mise au point de ce modèle pourrait permettre le développement de médicaments susceptibles de rééquilibrer les processus cellulaires et les pathologies associées dans le cadre de la trisomie 21. Cette étude s’est appuyée sur les résultats antérieurs d’autres laboratoires de recherche, dont ceux du Pr André Mégarbané, de l’Institut Jérôme Lejeune, référencés dans l’article. Elle s’inscrit aussi dans la suite des travaux remarquables présentés fin 2012 par une autre équipe américaine, basée à Seattle, dirigée par le Dr Russell. Ces chercheurs ont décrit une autre méthode pour corriger la trisomie 21 humaine in cellulo, également pour de futures applications expérimentales et cliniques. Dans ce cas, il s’agissait d’expulser des cellules trisomiques le chromosome supplémentaire afin d’augmenter le nombre de cellules disomiques, qui possèdent ainsi un nombre corrigé de chromosomes.

• A ce jour… et pour la suite

S’il est bien trop tôt pour espérer dans un avenir proche une transposition du niveau cellulaire au niveau médical de ce modèle utilisant des iPS dérivées de cellules de patients, il est encourageant de prendre connaissance de ces avancées. Gardons les yeux rivés sur les perspectives que nous offre une recherche de qualité !

(1). Jiang J, Jing Y, cost GJ, chiang Jc, Kolpa hJ, cotton am, carone dm, carone br, Shivak da, Guschin dY, Pearl Jr, rebar eJ, byron m, Gregory Pd, brown cJ, Urnov fd, hall LL, Lawrence Jb. translating dosage compensation to trisomy 21. nature. 2013

(2). département de biologie cellulaire et biologie du développement, Université de l’ecole de médecine du massachusetts à Worcester, près de boston aux états-Unis. L’équipe canadienne ayant participé à l’étude appartient au département de Génétique médicale de l’université de colombie britannique à Vancouver.

(3). Sangamo bioSciences est une société biopharmaceutique en stade clinique axée sur la recherche, le développement et la commercialisation de protéines liant l’adn (ZfP technology) pour le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques.

(4) Cette technique permet de faire à partir de cellules adultes, des cellules immatures (ayant les caractéristiques des cellules souches embryonnaires).