CBS-H2S, Trisomie 21 et explorations du rôle du CBS
Objectif : mieux comprendre le rôle du gène CBS dans les déficits de la cognition et du vieillissement prématuré des personnes atteintes de trisomie 21 en vue d’un traitement.
Avancée du projet
Contexte
Le gène cystathionine β-synthase (CBS) est localisé sur le chromosome 21, présent en triple exemplaire (au lieu de 2) dans la trisomie 21. L’enzyme produite est surexprimée chez les personnes porteuses de trisomie 21.
L’enzyme CBS, produite par le gène du même nom, entraîne dans chaque cellule la libération d’un gaz intracellulaire appelé H2S, gaz de l’œuf pourri. La surexpression de cette enzyme dans la trisomie 21, du fait de l’existence du troisième chromosome 21, conduit à un excès de production de gaz au niveau de la cellule. Cet excès a des effets toxiques qui se manifestent au niveau de la mitochondrie, la structure intracellulaire qui apporte à tout moment l’énergie nécessaire à la vie et à l’activité de la cellule, et qui permet sa respiration.
Cette toxicité cellulaire liée à la surproduction de gaz H2S est un mécanisme réversible : la diminution de la quantité de gaz H2S permet à la cellule de retrouver son fonctionnement normal.
Le rôle de cette enzyme CBS en lien avec les déficits cognitifs a été suggéré par le Professeur Jérôme Lejeune. Il a été confirmé par des travaux récents sur des modèles de rongeurs avec trisomie 21 et sur des modèles cellulaires provenant d’enfants et d’adultes porteurs de trisomie 21.
Descriptif de l’étude
L’équipe du Pr. Csaba Szabo de l’Université de Fribourg, travaille sur l’action de l’enzyme CBS et sur les conséquences de sa surexpression à partir :
De modèles animaux en lien avec la trisomie 21
De modèles cellulaires dérivées d’iPSCs, des cellules souches pluripotentes induites2, provenant de cellules de peau de personnes avec trisomie 21,
Certaines molécules connues ou récemment identifiées comme présentant une action inhibitrice du CBS.
Elle cherche aussi à réduire l’action du CBS dans un modèle de rat trisomique. Ce modèle développé par l’équipe Yann Hérault (IGBMC, Hillkirch, France) a été spécifiquement construit avec le soutien de la Fondation Jérôme Lejeune et de la Fondation Betancourt-Schueller pour étudier les conséquences de la surexpression de l’enzyme CBS.
Toutes ces études sont des étapes préalables au développement d’un médicament : une fois tous ces modèles d’études caractérisés, l’équipe du Pr. Csaba Szabo pourra tester les nouvelles molécules retenues dans le cadre du programme de développement de molécules effectué en parallèle et soutenu par la Fondation Jérôme Lejeune.
Médecin et chercheur, le Pr. Csaba Szabo est un des spécialistes mondiaux du gène CBS et du gaz H2S. Après avoir travaillé dans le cancer et après une longue carrière aux États-Unis, il a réorienté ses connaissances et expertises vers la trisomie 21. Il a rejoint aujourd’hui l’Université de Fribourg, en Suisse. En lien avec plusieurs unités de recherche en Europe et en Suisse, ses investigations permettent :
– de mieux comprendre le rôle de l’enzyme CBS dans la trisomie 21,
– de préciser sa localisation cérébrale,
– de découvrir ses fonctions et les conséquences de sa surexpression.
Tous ses travaux analysent en laboratoire le rôle spécifique de cette enzyme quand elle est en présence et en absence de molécules spécifiques qui vont désactiver l’enzyme CBS.
Ces différentes études doivent permettre de mieux identifier le rôle joué par cette enzyme dans la déficience intellectuelle des personnes porteuses de trisomie 21 afin de pouvoir à terme proposer un traitement adapté pour améliorer les capacités cognitives des patients.
1 Les protéines Kinases sont des régulateurs clés de la fonction cellulaire qui constituent l’une des familles de gènes les plus grandes et les plus diverses sur le plan fonctionnel.
étape préclinique
En 2021, un nouveau chapitre du développement thérapeutique a été ouvert, celui de la phase préclinique. Il s’agit de confirmer les critères pharmacologiques sur des modèles animaux.
La dernière étape de ce développement est réglementaire. Elle doit permettre la constitution d’un dossier préclinique qui sera déposé auprès des administrations en vue d’une analyse pour que le médicament, autorisé par les autorités européennes et américaines, puisse passer aux premiers essais chez l’homme.
Très engagés, les résultats ont été expertisés par des rapporteurs extérieurs. Bien que nécessitant des compléments d’étude, ils sont encourageants.