CBS : Trisomie 21 et développement cognitif
Objectif : identifier une molécule permettant de réguler les conséquences de la suractivité du gène CBS sur l’évolution des capacités cognitives des personnes avec trisomie 21.
Avancée du projet
Contexte
Le gène cystathionine β-synthase (CBS) est localisé sur le chromosome 21, présent en triple exemplaire (au lieu de 2) dans la trisomie 21. L’enzyme produite est surexprimée chez les personnes porteuses de trisomie 21.
Aussi, une des voies d’exploration pour améliorer les fonctions cognitives de ces patients consiste à désactiver, à inhiber, l’activité de cette enzyme CBS en identifiant des molécules susceptibles de devenir des médicaments efficaces. Ces molécules pourraient en effet s’appliquer en population générale, pour des patients non porteurs de trisomie 21, notamment dans le domaine de la cancérologie.
Ces médicaments en développement doivent répondre à de nombreux critères pharmacologiques. Essentiellement : efficacité, non toxicité. Ils doivent pourvoir être utilisés de façon chronique, soit sur une longue période, et agir directement sur l’activité excessive de CBS au niveau cérébral.
Descriptif de l’étude
Le but de ce développement pharmacologique suppose un certain nombre d’étapes incompressibles :
– Des molécules préexistantes (plus de 250 000) ont fait l’objet d’un criblage ou d’un screening robotisé et ont décelé des familles chimiques ou des molécules qui pourraient désactiver l’enzyme CBS. Cette recherche a été conduite au cours de l’année 2021 et plusieurs molécules ont été sélectionnées.
– Ces molécules retenues doivent avoir une efficacité confirmée en laboratoire (in vitro).
– Puis, ces molécules sont modifiées afin d’optimiser leur efficacité potentielle, leur capacité à se diffuser sur les organes cibles, le cerveau particulièrement, tout en s’assurant de leur non-toxicité en laboratoire.
Ces deux dernières étapes sont intéractives ; elles seront menées simultanément molécule après molécule.
A l’issue de ces étapes, les chercheurs sélectionneront les quelques meilleures molécules potentielles.
– Les critères pharmacologiques devront être confirmés sur des modèles in vivo (modèles animaux, essentiellement sur des rongeurs).
La dernière étape de ce développement est réglementaire. Elle doit permettre la constitution d’un dossier préclinique qui sera déposé auprès des administrations en vue d’une analyse pour que le médicament, autorisé par les autorités européennes et américaines, puisse passer aux premiers essais chez l’homme.