DYRK1A : trisomie 21 et Alzheimer
Objectif : développer un médicament pour corriger les troubles cognitifs associés à la trisomie 21, améliorer la courbe d’apprentissage des patients, prévenir les symptômes de la maladie d’Alzheimer
Avancée du projet
Contexte
Le gène DYRK1A est localisé sur le chromosome 21, présent en triple exemplaires (au lieu de 2) dans la trisomie 21. L’enzyme produite est surexprimée chez les personnes porteuses de trisomie 21. Cette présence excessive génère un certain nombre de désordres, parmi lesquels un déficit cognitif associé à la trisomie 21. Ce déficit se manifeste tout au long de la vie de ces personnes.
L’activité dérégulée de l’enzyme DYRK1A a été mise en évidence dans la maladie d’Alzheimer. Les personnes porteuses de trisomie 21 peuvent présenter les premiers signes de la maladie de façon précoce, 40 ans, et 80% d’entre elles ont développé la maladie à 60 ans.
À partir de l’étude de ce qui se passe dans la population des personnes porteuses de trisomie 21, le projet doit permettre de développer un médicament susceptible de limiter l’activité de DYRK1A dans la trisomie 21 et dans la maladie d’Alzheimer. Il offrira des possibilités thérapeutiques applicables à la population avec trisomie 21 et à la population générale.
Descriptif de l’étude
Après des années de développement, criblage, sélection et tests de molécules, 14 d’entre elles sur 350 ont passé avec succès les tests de recherche exploratoires. Une nouvelle molécule capable de normaliser l’activité de DYRK1A, la « Leucettinib 21 » a été sélectionnée sur la base de critères d’efficacité, de non toxicité et en fonction de sa capacité à se diffuser sur les organes cibles, particulièrement, le cerveau.
Le Dr. Laurent Meijer est président et directeur scientifique de la start-up de biotechnologies Perha Pharmaceuticals. Expert reconnu en biologie cellulaire et moléculaire, et en chimie organique, il est l’un des spécialistes mondiaux des protéines kinases1 et de leurs inhibiteurs. La Fondation Jérôme Lejeune soutient ses recherches sur la protéine kinase DYRK1A depuis 13 ans.
1 Les protéines Kinases sont des régulateurs clés de la fonction cellulaire qui constituent l’une des familles de gènes les plus grandes et les plus diverses sur le plan fonctionnel.
étape préclinique
En 2021, un nouveau chapitre du développement thérapeutique a été ouvert, celui de la phase préclinique. Il s’agit de confirmer les critères pharmacologiques sur des modèles animaux.
La dernière étape de ce développement est réglementaire. Elle permet la constitution d’un dossier préclinique qui a été déposé auprès des administrations en vue d’une analyse pour que le médicament, autorisé par les autorités européennes et américaines, puisse passer aux premiers essais chez l’homme.
Très engagés, les résultats ont été expertisés par des rapporteurs extérieurs. Bien que nécessitant des compléments d’étude, ils sont encourageants.
Cette étape s’est achevée au courant de l’année 2023.
ETAPE CLINIQUE
Le 13 décembre 2023, les autorités réglementaires ont autorisé la poursuite du développement de la Leucettinib-21. Ce médicament entre en essai clinique de phase 1, c’est- à- dire une étude de sécurité et de pharmacologie impliquant 96 volontaires sains, puis la molécule sera testée sur des adultes avec trisomie 21 et d’autres atteints de la maladie d’Alzheimer. Cet essai clinique vérifiera la bonne tolérance de la molécule. Il démarrera au début de l’année 2024.