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La trisomie 21 à l’origine de défauts de la neurogenèse

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09 Nov 2021 La trisomie 21 à l’origine de défauts de la neurogenèse

La Fondation finance des programmes dont l’objectif est de lancer des médicaments corrigeant l’effet négatif d’un certain nombre de gènes présents sur le chromosome 21. La surexpression des gènes DYRK1A et CBS dans la trisomie 21 vient perturber la neurogenèse.


Qu’est-ce que la neurogénèse ? Comment est formé et organisé notre cerveau ? Comment réduire la surexpression de certains gènes chez les personnes porteuses de trisomie 21 ?

Le cerveau est l’organe le plus complexe du corps humain. Il est constitué de nombreuses régions qui travaillent ensemble pour accomplir diverses fonctions. Le cerveau humain est composé de milliards de cellules, dont les neurones et les cellules gliales. Ces cellules sont générées à partir de cellules souches nerveuses par un processus appelé neurogenèse.
Ce processus a lieu dans toutes les régions du cerveau de l’embryon, de manière organisée dans le temps et dans l’espace. Après la naissance, un nombre plus réduit de neurones est généré, contribuant à la formation de la mémoire et de l’apprentissage.
Chez l’homme, après les premières étapes d’organisation du système nerveux primitif, la neurogenèse commence vers la 10e semaine de grossesse et comprend 6 étapes :

  1. Prolifération
    Lorsque la structure du cerveau primitif a été préétablie, les cellules souches nerveuses se multiplient très vite, puis génèrent davantage de neurones ou de cellules gliales.
  2. Spécification du destin cellulaire
    Ce processus  complexe permet aux cellules d’acquérir une identité neuronale.
  3. Migration
    Les neurones se déplacent alors vers leur destination finale prédéfinie dans le cerveau pour remplir leurs fonctions.
  4. Différenciation et maturation
    Une fois sa destination atteinte, le neurone se transforme en un neurone mature, doté d’axones (projections conduisant les signaux électriques et transmettant les informations à d’autres neurones) et de dendrites (extensions recevant la stimulation électrique d’autres neurones). Ces neurones ont une activité excitatrice, d’autres inhibitrice.
  5. Synaptogenèse et établissement de la connectivité neuronale 
    La synapse est le point de contact entre deux neurones. Les premières synapses apparaissent vers la 23e semaine de grossesse, mais le pic de formation des synapses a lieu au cours de la première année de vie. Après la naissance, il y a une surproduction massive de synapses, suivie d’une réduction progressive. L’apprentissage qui a lieu pendant les premières années de la vie serait la raison de cette surproduction temporaire. Les neurones établissent des connexions entre les différentes régions du cerveau, formant un réseau complexe de connexions synaptiques spécialisées. L’établissement correct de ces connexions au cours du développement est essentiel au bon fonctionnement du cerveau.
  6. Formation d’une barrière hémato-méningée
    La barrière hémato-méningée est constituée de cellules qui établissent des connexions si fortes entre elles qu’une barrière est créée. Cette barrière joue un rôle protecteur empêchant les substances potentiellement toxiques et certains agents pathogènes de pénétrer dans le cerveau, mais autorise un petit nombre de substances importantes pour son fonctionnement à la traverser.

Ces processus sont mêlés à d’autres, essentiels au développement du cerveau, notamment la formation de cellules gliales, la myélinisation et l’angiogenèse.

NEUROGENÈSE ET TRISOMIE 21
La taille du cerveau est réduite chez les personnes atteintes de trisomie 21 en raison de dysfonction de la neurogenèse. Le cerveau est altéré dès les premières phases du développement cérébral. Certaines données indiquent une réduction de la prolifération des cellules souches neuronales et une augmentation plus rapide de la mort des neurones. La quantité de neurones est diminuée dans plusieurs régions du cerveau. En outre, une altération de la forme des neurones a été observée après la naissance. Plusieurs études suggèrent qu’il existe dans le cas de la trisomie 21, un déséquilibre entre la production de neurones par rapport aux cellules gliales, entraînant une organisation altérée dans certaines régions du cerveau au cours du développement. D’autre part, un déséquilibre dans la production des différents types de neurones pourrait être à l’origine de certains des défauts cognitifs observés dans la trisomie 21. Enfin, des retards dans le processus de myélinisation après la naissance pourraient être corrélés avec un développement psychomoteur moins bon.


La surexpression d’un certain nombre de gènes présents sur le chromosome 21 a été associée à ces défauts de neurogenèse, notamment DYRK1A, CBS, APP, OLIG2 et SOD. La recherche de la Fondation porte sur le développement de molécules capables de diminuer l’activité de DYRK1A et du CBS chez les personnes atteintes de trisomie 21 et ainsi corriger le déficit intellectuel.

DYRK1A ET CBS : DEUX PROGRAMMES DE RECHERCHE PROMETTEURS FINANCÉS PAR LA FONDATION JÉRÔME LEJEUNE.

DYRK1A

Laurent Meijer, spécialiste reconnu des protéines kinases, s’est intéressé très tôt à DYRK1A et, encouragé par la Fondation Jérôme Lejeune, y a concentré de gros efforts de recherche. Après des années de développement, son équipe a réussi à synthétiser une nouvelle famille d’inhibiteurs capables de normaliser l’activité de DYRK1A.
Sur 350 molécules, 14 d’entre elles ont passé avec succès les tests de recherche exploratoire et Laurent Meijer a réussi à sélectionner la molécule-championne baptisée Leucettinib 21. Un nouveau chapitre du développement thérapeutique s’ouvre, celui de la phase préclinique dont la durée peut varier de 12 à 18 mois.

CBS H2S

La recherche associant l’enzyme CBS et le gaz H2S a toujours présenté aux yeux de la Fondation Jérôme Lejeune
une voie thérapeutique à privilégier. Le Pr Szabo, spécialiste mondial du gène CBS et du gaz H2S, a démontré que l’enzyme CBS intervenait de façon certaine dans les anomalies cellulaires des personnes avec trisomie 21. En partenariat avec un laboratoire de chimie organique, Csaba Szabo cherche désormais la molécule inhibitrice de CBS.

Neurones : cellules-clé capables de recevoir et de transmettre des informations sous forme de signaux électriques. La transmission des informations d’un neurone à l’autre est assurée par des connexions appelés synapses. Tout ce que nous pensons, ressentons et faisons ne serait pas possible sans le travail des neurones, des synapses et des cellules gliales.

Cellules gliales : elles remplissent de nombreuses fonctions importantes comme l’isolation des neurones, le nettoyage des débris du cerveau, le transport des nutriments vers les neurones et leur maintien en place. Sans les cellules gliales, les neurones ne fonctionneraient pas correctement.

Cellules souches neurales : ce sont des cellules non spécialisées ayant le potentiel de se diviser pour produire de nouvelles cellules souches neuronales, et de générer les neurones et cellules gliales du cerveau.

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