Syndrome de Rett

Le syndrome de Rett en Bref 

Le syndrome de Rett (RTT, MIM 312750) est une maladie du développement touchant quasi exclusivement les femmes. La maladie se caractérise par un développement d’apparence normale lors des premiers mois de la vie (6-18 mois), suivi par une période de régression marquée par un ensemble de signes systémiques et neurologiques.

Au niveau du système nerveux central (SNC), les effets délétères de la maladie se traduisent par une atteinte des capacités d’apprentissage, des symptômes autistiques et épileptiques, lesquels pouvant être très sévères et handicapants. La forme classique de la maladie touche principalement les femmes.

Andreas Rett, un pédiatre viennois, décrivit ce syndrome pour la première fois en 1986. Il fallu une trentaine d’année pour de comprendre les bases génétiques du syndrome de Rett, liés aux mutations du gène MECP2 (X-linked methyl-CpG-binding protein 2yl-CpG-binding protein)[1][2].

Les symptomes de la maladie de Rett.

Les personnes atteintes par le syndrome de Rett souffrent de troubles locomoteurs, d’une mauvaise régulation thermique, d’une mauvaise circulation sanguine et de phases d’hyperventilation suivies de périodes d’apnées profondes indiquant de probables déficits du système nerveux autonome. Suite à l’apparition des premiers symptômes, les phases de régression du neurodéveloppement sont assez prévisibles : entre 6 et 18 mois (phase I), les petites filles cessent d’acquérir de nouvelles capacités.

Leur croissance crânienne décélère et les premiers signes autistiques apparaissent. La phase II, entre 1 et 4 ans, est marquée par la perte de la parole et de la maîtrise des gestes de préhension. Les patterns de respiration/ventilation sont plus irréguliers. Entre 4 et 7 ans (phase III) les symptômes se stabilisent. Les petites filles communiquent préférentiellement par signes visuels. Les crises épileptiques sont fréquentes, ainsi que les atteintes motrices. Entre 5 et 15 ans (phase IV), les crises se font moins fréquentes. En revanche, les filles souffrent d’hypotonie musculaire et ont de plus en plus de difficultés à marcher.

L’origine génétique de Rett : rôle deu gène « MECP 2 »

Des mutations sur le gène MECP2 sont présentes dans 70 à 90% des cas de Rett. Il existe une hétérogénéité phénotypique du syndrome de Rett sans doute liée aux mutations de MECP2, aux mécanismes de l’inactivation de l’X et à d’autres mécanismes de régulation[3],[4],[5] . Seulement 1% des cas de RTT est d’origine familiale. MECP2 est situé sur le bras long du chromosome X (Xq28)[6] : il suit donc le mode de transmission des maladies liées à l’X.

Un déséquilibre de l’activité synaptique est un des aspects majeurs du phénotype. Or, MECP2 joue un rôle crucial pour le développement (notamment post-natal) et le fonctionnement du système nerveux central[7] . MECP2 est présent de façon ubiquitaire (peut être présent dans différentes types de cellules humaines) dans les tissus humains, mais exprimé plus particulièrement au niveau du cerveau. MECP2 s’associe à plusieurs facteurs de transcription dont CREB1 et un grand nombre de gènes, surtout au niveau de l’hypothalamus. Il agit en temps que régulateur épigénétique (relatif à l’influence de l’environnement sur l’expression des gènes), comme activateur ou répresseur de la transcription (en biologie la transcription un processus biologique qui consiste au niveau de la cellule à copier les régions de l’ADN en molécules d’ARN. L’ARN a un rôle essentiel dans les réactions chimiques des cellules…) [8] . Au niveau de l’hypothalamus, MECP2 agirait surtout en activateur de la transcription[9] .

Les études sur les souris RTT, déficientes pour MECP2, ont montré que celles-ci possèdent une déficience de la neurotransmission GABAergique, liée à une altération de la composition des récepteurs postsynaptiques GABA-A[10],[11]. Une différence majeure au niveau de l’anatomie cérébrale observée chez les filles atteintes de RTT et également chez le modèle souris est une réduction de l’arborisation dendritique et de la formation des épines dendritiques, évoquant un réseau de neurones restés à l’état immature.

Il a été montré que les souris déficientes pour MECP2 ont des déficits d’apprentissage et de mémorisation, liés à cette atteinte de la transmission synaptique[12] . Une surexpression de MECP2 (expression multipliée par 2 par rapport à la normale) altère également l’activité synaptique et l’intégrité du système nerveux, montrant que la régulation de ce gène et de cette protéine sont essentiels : un défaut ou un excès de MECP2 se révèle délétère pour l’organisme, ce qui reflète la subtilité d’action de cette protéine, agissant sur de nombreux autres gènes (BDNF, ID1, EGR2, JUNB…), et donc impliquée dans diverses voies de régulation de la transmission neuronale[13].


[1] Amir RE, Van den Veyver IB, Wan M, Tran CQ, Francke U, Zoghbi HY. Rett syndrome is caused by mutations in X-linked MECP2, encoding methyl-CpG-binding protein 2. Nat Genet. 1999 Oct;23(2):185-8
[2]Schaefer L, Ferrero GB, Grillo A, Bassi MT, Roth EJ, Wapenaar MC, van Ommen GJ, Mohandas TK, Rocchi M, Zoghbi HY, Ballabio A. A high resolution deletion map of human chromosome Xp22. Nat Genet. 1993 Jul;4(3):272-9
[3]Amir RE, Fang P, Yu Z, Glaze DG, Percy AK, Zoghbi HY, Roa BB, Van den Veyver IB. Mutations in exon 1 of MECP2 are a rare cause of Rett syndrome. J Med Genet. 2005 Feb;42(2):e15
[4]Young JI, Zoghbi HY. X-chromosome inactivation patterns are unbalanced and affect the phenotypic outcome in a mouse model of rett syndrome. Am J Hum Genet. 2004 Mar;74(3):511-20
[5]Shahbazian MD, Zoghbi HY. Rett syndrome and MeCP2: linking epigenetics and neuronal function. Am J Hum Genet. 2002 Dec;71(6):1259-72
[6] ‘Esposito M, Quaderi NA, Ciccodicola A, Bruni P, Esposito T, D’Urso M, Brown  SD. Isolation, physical mapping, and northern analysis of the X-linked human gene encoding methyl CpG-binding protein, MECP2. Mamm Genome. 1996 Jul;7(7):533-5
[7]McGraw CM, Samaco RC, Zoghbi HY. Adult neural function requires MeCP2. Science. 2011 Jul 8;333(6039):186
[8] Chahrour M, Jung SY, Shaw C, Zhou X, Wong ST, Qin J, Zoghbi HY. MeCP2, a key contributor to neurological disease, activates and represses transcription. Science. 2008 May 30;320(5880):1224-9
[9] MeCP2 se lie aux sites CpG de l’ADN méthylé via un domaine MBD (methyl-CpG–binding domain) de 85 acides aminés. Après liaison à l’ADN, MeCP2 recrute des corépresseurs (dont Sin3A) via un domaine TRD (transcriptional repression domain) de 104 acides aminés. Sin3A comporte les histones déacetylases HDAC1 et HDAC2. MeCP2 peut être transloquée dans le noyau par son domaine de signalisation nucléaire.
[10] Medrihan L, Tantalaki E, Aramuni G, Sargsyan V, Dudanova I, Missler M, Zhang W. Early defects of GABAergic synapses in the brain stem of a MeCP2 mouse model of Rett syndrome. J Neurophysiol. 2008 Jan;99(1):112-21
[11]Chao HT, Chen H, Samaco RC, Xue M, Chahrour M, Yoo J, Neul JL, Gong S, Lu HC,  Heintz N, Ekker M, Rubenstein JL, Noebels JL, Rosenmund C, Zoghbi HY. Dysfunction in GABA signalling mediates autism-like stereotypies and Rett syndrome phenotypes. Nature. 2010 Nov 11;468(7321):263-9
[12]Moretti P, Levenson JM, Battaglia F, Atkinson R, Teague R, Antalffy B, Armstrong D, Arancio O, Sweatt JD, Zoghbi HY. Learning and memory and synaptic plasticity are impaired in a mouse model of Rett syndrome. J Neurosci. 2006 Jan 4;26(1):319-27
[13]Chahrour M, Zoghbi HY. The story of Rett syndrome: from clinic to neurobiology. Neuron. 2007 Nov 8;56(3):422-37

 

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