X Fragile

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B: schéma d’un chromosome X. C : photographie du chromosome X d’un maladie génétique. Copyright : UMR147/Inserm

L’X fragile en Bref

  • Le syndrome de l’X Fragile (FXS, OMIM #300624) représente la cause la plus commune de déficit intellectuel héréditaire, touchant les deux sexes .
  • Sa prévalence estimée est d’environ 1/4000 chez les garçons et 1/6000 chez les filles, les formes masculines étant habituellement plus sévères.
  • Le FXS est la cause la plus fréquente de déficience intellectuelle héréditaire, induisant un trouble global du raisonnement ainsi que des troubles autistiques.

Histoire du chromosome X fragile.

L’histoire commence par l’observation de la fréquence plus importante de déficits intellectuels dans la population masculine par rapport à celle observée dans la population féminine. Dans les années 1940, Martin et Bell décrivent l’association d’une sysmorphie facilae à un déficit intellectuel de transmission familiale lié à l’X.

En 1969, Lubs fit la description d’un chromosome X présentant des caractéristiques inhabituelles chez les personnes souffrant d’une déficiance intellectuelle. En effet, il met en évidence une zone claire, donnant un aspect de fragilité, au niveau de l’extrémité du bras long du chromosome X chez quatre hommes et deux femmes ayant une déficience intellectuelle, ces personnes appartenant toutes à la même famille. Le terme « site fragile » lié au chromosome X fut introduit par Frédérick Hecht dans les années 1970.

 

Pour aller plus loin : les causes de l’X fragile  

  • Rôle de la protéine FMRP et régulation de l’APP

Les mécanismes de transmission furent investigués par la suite , jusqu’à la découverte du gène responsable de la fragilité observée (gène FMR1 porté par le chromosome X) et du produit de ce gène, la protéine FMRP (Fragile Mental Retardation Protein). La mutation impliquée est de type instable et touche les hommes et les femmes selon une fréquence et une intensité différentes.

L’expression du précurseur de la protéine amyloïde (APP) est régulée par la protéine FMRP. Ceci suggère qu’il existe certaines bases moléculaires communes entre le syndrome de l’X fragile, et d’autres troubles neurologiques comme la maladie d’Alzheimer, une maladie neurodégénérative. Les crises convulsives sont assez fréquentes parmi les symptômes de l’X fragile.

  • X-fragile et folates.

Les cellules cultivées dans un milieu pauvre en folates sont plus sensibles à l’expression d’un X fragile[1]. Ainsi, le métabolisme des folates et les effets de l’acide folique sur la stabilité des chromosomes ont été étudiés chez des patients FXS. Il existe un site de sensibilité aux folates dans la région Xq27-Xq28 du chromosome X[2],[3].

Dans les années 80, de nombreuses études ont été réalisées afin d’investiguer le bénéfice d’un traitement à l’acide folique pour les patients porteurs de l’X-fragile[4],[5],[6],[7]. Ces études ont permis de déceler des premières améliorations, mais ne permirent pas de conclure avec certitude sur l’efficacité du traitement par l’acide folique. Une étude réalisée en 1992 montre que les enfants FXS traités avec un dérivé de l’acide folique, soit l’acide folinique sur une durée de 3 mois ne présentent pas de réels améliorations de leurs capacités par comparaison au groupe d’enfants ayant reçu le placebo[8]. 

L’Actualité de l’X-Fragile sur le site de la Fondation.

 

 

Programmes de recherches financés sur l’X-fragile par la Fondation Jérôme Lejeune 

Recherche financés par la Fondation sur l’X Fragile

 
 
 

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[1]Lejeune J. [Fragile site Xq27 and metabolism of monocarbons]. C R Seances Acad Sci D. 1980 Apr 21;290(15):1075-7

[2] Branda RF, Arthur DC, Woods WG, Danzl TJ, King RA. Folate metabolism and chromosomal stability in the fragile X syndrome. Am J Med. 1984 Oct;77(4):602-11

[3] Lejeune J, Maunoury C, Réthoré MO, Prieur M, Raoul O. [Fragile site Xq27 and metabolism of monocarbons. Significant decrease of the frequency of chromosomal gaps by treatment in vitro and in vivo]. C R Seances Acad Sci III. 1981 Feb 16;292(7):491-3

[4] Brown WT, Jenkins EC, Friedman E, Brooks J, Cohen IL, Duncan C, Hill AL, Malik MN, Morris V, Wolf E, et al. Folic acid therapy in the fragile X syndrome. Am J Med Genet. 1984 Jan;17(1):289-97

[5] Brown WT, Cohen IL, Fisch GS, Wolf-Schein EG, Jenkins VA, Malik MN, Jenkins EC. High dose folic acid treatment of fragile (X) males. Am J Med Genet. 1986 Jan-Feb;23(1-2):263-71

[6] Lejeune J, Rethoré MO, de Blois MC, Ravel A. [Trial of folic acid treatment in fragile X syndrome]. Ann Genet. 1984;27(4):230-2

[7] Gillberg C, Wahlström J, Johansson R, Törnblom M, Albertsson-Wikland K. Folic acid as an adjunct in the treatment of children with the autism fragile-X syndrome (AFRAX). Dev Med Child Neurol. 1986 Oct;28(5):624-7

[8] Strom CM, Brusca RM, Pizzi WJ. Double-blind, placebo-controlled crossover study of folinic acid (Leucovorin for the treatment of fragile X syndrome. Am J Med Genet. 1992 Nov 15;44(5):676-82

 

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