Programmes de recherche
TROUVER UN TRAITEMENT POUR LES AYANT UNE TRISOMIE 21 :
QU’EST-CE QUE CELA VEUT DIRE ?
Une personne ayant une trisomie 21 souffre de déficience intellectuelle, conséquence la plus marquante du 3ème chromosome 21. Handicap le plus important pour la personne car il empêche d’être totalement autonome et pleinement elle-même.
Une personne ayant une trisomie peut aussi être touchée par plusieurs complications de nature à fragiliser sa santé : malformations cardiaques, troubles respiratoires, digestifs, orthopédiques, visuelle, sénescence précoce, etc. Ces complications ou anomalies peuvent aujourd’hui être dépistées chez tous les enfants et adultes. A l’Institut Jérôme Lejeune, elles peuvent être traitées et suivies grâce à la multidisciplinarité médicale et paramédicale.
D’autre part, de nouvelles approches scientifiques doivent permettre d’envisager la correction de la déficience intellectuelle, soit en inhibant certaines enzymes codées par des gènes présents sur le chromosome 21 et impliquées dans les déficits cognitifs, soit en intervenant sur les mécanismes de communication entre les cellules neuronales, soit encore et de façon plus théorique en mettant au silence le 3ème chromosome. La finalité à court et moyen terme de la recherche thérapeutique sur la trisomie 21 est prioritairement d’arriver à mettre au point un traitement améliorant, voire normalisant de façon idéale, les fonctions intellectuelles des personnes ayant une trisomie 21.
PROGRAMMES CONÇUS ET DEVELOPPES PAR LA FONDATION
La Fondation Jérôme Lejeune, grâce à la générosité de ses donateurs, développe des programmes de recherche sur la trisomie 21 en lien avec des unités de recherche de haut niveau français ou internationaux. Les programmes de recherche sont validés par le Conseil Scientifique de la Fondation qui comprend 25 chercheurs d’origine française ou étrangère.
Différents types de programmes existent :
- Les programmes de recherche fondamentale : Ils ont pour vocation à décrypter et comprendre le fonctionnement des cellules et organes ainsi que les mécanismes provoquant des anomalies. Ces programmes sont de façon préférentielle centrés sur l’étude de différents types de cellules et de ses composants (cellules de l’organisme humain ou animal). La fonction et l’usage potentiel de certaines cellules souches (mésenchymateuses ou iPS d’origine non embryonnaire) sont aussi explorés. D’autres programmes étudient l’interaction des protéines cellulaires entre elles (Programme Inter PP). Pour analyser la fonction des gènes et tester l’efficacité de certaines molécules, ces programmes de recherche utilisent parfois des modèles cellulaires, des modèles de levure ou des modèles animaux (souris et prochainement rat). C’est le cas du programme CiBleS 21 qui porte sur la recherche d’inhibiteur de l’enzyme CBS (Cystathionine Beta synthase) ou du programme DYRK1a qui cible la recherche d’inhibiteur de l’enzyme DYRK1a.
- Les programmes de recherche clinique : en coordination étroite avec l’Institut Jérôme Lejeune, ses médecins et ses patients, la Fondation finance le suivi d’études cliniques de patients atteints de trisomie 21 : Acthyf, Respire21, Programme de recherche EGCG, en particulier, et le plus souvent en collaboration avec d’autres centres hospitaliers parisiens ou régionaux.
- Les nombreux programmes de recherche externes financés par la Fondation à la suite d’ appels à projet : ce sont des programmes de recherche, fondamentaux ou cliniques, qui permettent de soutenir la recherche en France, en Europe et dans le monde et qui ont pour vocation d’améliorer la connaissance et le traitement de la trisomie 21 et autres déficiences intellectuelles d’origine génétique ( X Fragile, Rett, Smith Magenis ,maladie du Cri du Chat ….)
Des prix pour promouvoir la recherche : la Fondation attribue des prix annuellement à de jeunes chercheurs, en lien avec les universités françaises et travaillant dans le domaine des maladies génétiques de l’intelligence. Récemment la Fondation a décidé de créer des bourses post doctorales pour promouvoir la recherche sur la trisomie et les pathologies dites « croisées », c’est-à-dire des pathologies touchant les personnes atteintes de trisomie 21 et survenant également dans la population générale (telles l’autisme, le cancer ou l’Alzheimer..). La Fondation Sisley-d’Ornano finance une de ces bourses.
PROGRAMMES DE RECHERCHE DE L’INSTITUT SUR LA TRISOMIE 21 :
Objectif :
Selon la littérature¹ la prévalence du syndrome d’apnées obstructives du sommeil (S.A.O.S.) est de l’ordre 30 % à 50% chez les jeunes enfants ayant une trisomie 21 contre 2 % à 4 % dans la population pédiatrique générale.
Le diagnostic clinique est difficile. Ainsi celui-ci n’est souvent pas effectué ou effectué trop tardivement. Et pourtant, en présence d’un dépistage positif, une prise en charge existe.
Le traitement des troubles respiratoires du sommeil est aujourd’hui bien connu (notamment : ablation des amygdales, voire assistance ventilatoire nocturne si le traitement local ORL est insuffisant). En revanche, le dépistage est très aléatoire et souvent trop tardif.
Le seul examen fiable est la polysomnographie (P.S.G.) qui permet de détecter et de quantifier les événements respiratoires, d’analyser l’architecture et la qualité du sommeil avec les stades de sommeil et la gazométrie nocturne.
Aujourd’hui, les recommandations américaines n’envisagent pas de mettre en œuvre ce dépistage avant l’âge de quatre ans.²
Les troubles respiratoires du sommeil ont des répercussions sur le développement cognitif et psychomoteur de l’enfant. Les effets délétères du S.A.O.S. sur le développement neurocognitif et le comportement sont bien connus : hypotonie, comportement scolaire plus inadapté, diminution du QI verbal et de la flexibilité cognitive.
Par ailleurs, chez les nourrissons ayant une trisomie 21, de nombreux cliniciens ont constaté que le dépistage et la prise en charge des troubles respiratoires du sommeil permettent un bien meilleur développement neurocognitif et psychomoteur avec moins de troubles du comportement.
Ainsi, dépister et traiter précocement les troubles respiratoires du sommeil est un enjeu de santé majeur pour les jeunes enfants porteurs de trisomie et leurs familles !
Descriptif de l’étude* :
* programme en cours de soumission aux Autorités Administratives
Notre hypothèse, qui s’appuie sur notre expérience clinique, est qu’un dépistage systématique associé à une correction optimale du S.A.O.S. pendant les 3 premières années de la vie, pourrait sensiblement améliorer leur pronostic neurocognitif, leur comportement, leur autonomie et intégration dans la société, et, in fine, alléger nos dépenses publiques.
Cette hypothèse doit donc être démontrée dans le cadre d’un projet de recherche clinique.
Dans ce cadre, deux groupes seront constitués :
- Un groupe de 40 enfants ayant une trisomie 21, qui seront suivis de façon prospective, et qui bénéficieront d’une P.S.G. à domicile tous les 6 mois jusqu’à l’âge de 3 ans.
- Un groupe dit « témoin » ; ce groupe sera composé de 40 enfants, qui n’auront pas bénéficié à l’âge de 3 ans d’une P.S.G.
Tous ces enfants bénéficieront à l’âge de trois ans d’une évaluation neurocognitive et comportementale . La comparaison des résultats permettra de comparer le rôle de ce dépistage et de la prise en charge adaptée des troubles du sommeil en cas de dépistage positif.
Le projet démarrera en mars 2017 pour une durée de 5 ans : 2 ans d’inclusion et 3 ans de suivi des enfants.
Repère :
Ce projet associe deux acteurs institutionnels majeurs de la prise en charge de la Trisomie 21 et des troubles respiratoires du sommeil de l’enfant :
L’Institut Jérôme Lejeune et l’hôpital Necker, et plus particulièrement le Professeur Brigitte Fauroux, responsable de l’Unité de ventilation non invasive et du sommeil de l’enfant, unité de référence en France pour le dépistage et le traitement des apnées du sommeil de l’enfant et du nourrisson.
Le budget total de l’étude pour 5 ans est estimé à 783 000 €.
Pour résumer, Respire21 en chiffres, c’est :
- 80 enfants
- 2 acteurs : l’Institut Jérôme Lejeune et l’hôpital Necker
- 2 ans d’inclusion et 3 ans de suivi
- Budget estimé de l’étude pour 5 ans : 780 000 euros.
¹ – Maria S. Trois, et al .Obstructive Sleep Apnea in Adults with Down Syndrome J Clin Sleep Med. 2009 Aug 15; 5(4): 317–323.
Wood A, Sacks B. Overcoming sleep problems for children with Down syndrome. Down Syndrome News and Update.
2004;3(4);118-127
² – Bull MJ et al , Pediatrics, 2011, 128 (2) 393-406
CiBleS21 est un programme de recherche fondamentale conçu et piloté par la Fondation Jérôme Lejeune.
Objectif :
Le programme de recherche CiBleS21 vise l’identification d’un inhibiteur pharmacologique de l’enzyme CBS (Cystathionine-Béta-Synthase), pour traiter la déficience intellectuelle des patients atteints de trisomie 21. Il a été lancé à partir des observations cliniques, initiées par le Professeur Lejeune dans les années 80. Depuis, les résultats plus récents publiés par différentes équipes de recherche ont confirmé que l’enzyme CBS était une cible de choix.
Le gène CBS, présent sur le chromosome 21, est surexprimé chez les patients atteints de trisomie 21. Il code pour l’enzyme CBS régulant des réactions biochimiques importantes pour l’équilibre des cellules notamment au niveau du système nerveux. L’excès de CBS provoque d’importantes anomalies dans le cycle de la méthionine, à l’origine de déficits cognitifs.
Inhiber l’activité excessive de la CBS devrait donc améliorer le fonctionnement cellulaire et, en conséquence, atténuer la déficience intellectuelle des personnes atteintes de trisomie.
Descriptif de l’étude :
Prévu dès l’origine pour durer 10 à 15 ans, CiBleS21 mobilise depuis son lancement en 2004 près d’une vingtaine d’équipes de chercheurs. Plusieurs méthodes complémentaires sont poursuivies pour identifier des molécules susceptibles d’inhiber la CBS. On sait que le dysfonctionnement de cette enzyme a des effets dans d’autres pathologies. Or il existe aujourd’hui sur le marché du médicament certaines molécules inhibitrices de CBS déjà commercialisées avec d’autres indications que la trisomie 21. Deux d’entre elles sont en test d’activité chez la souris trisomique. Les premiers résultats sont prometteurs.
Modèles animaux de la trisomie 21 :
Projet co-financé par la Fondation Jérôme Lejeune et la Fondation Bettencourt.
La recherche fondamentale passe par le développement d’outils de modélisation des pathologies : les modèles cellulaires et animaux, qui permettent de comprendre les conséquences des accidents génétiques, de proposer des hypothèses de travail, de les confirmer et d’orienter les pistes de recherche.
La génération de plusieurs modèles de souris génétiquement modifiées a été un succès pour mieux comprendre la trisomie 21 et en découvrir les premières pistes de traitement. Cependant les modèles murins sont limités pour les tests comportementaux ce qui légitime le modèle Rat T21.
La Fondation, en partenariat avec l’ICS¹, l’IGBMC² et une fondation privée, a lancé un projet de recherche pour mettre au point des rats modèles de trisomie 21. Ces modèles sont plus difficiles à manipuler génétiquement mais permettront de faire des études cognitives et pharmacologiques plus approfondies, et donc d’affiner les connaissances scientifiques fondamentales de cette maladie.
¹ Institut Clinique de la Souris
² Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire
Acthyf
Acthyf est un essai clinique s’inscrivant dans la continuité de l’étude ENTRAIN.
Le protocole ACTHYF vise à mesurer l’efficacité d’un traitement par acide folinique et hormone thyroïdienne sur le développement psychomoteur du jeune enfant ayant une trisomie 21 (6 – 18 mois).
Plus précisément, il a pour objectifs d’évaluer sur une période de un an :
- l’efficacité d’un traitement systématique par L-thyroxine à dose contrôlée cliniquement et par dosage ultrasensible de la TSH
- l’efficacité d’un traitement systématique par acide folinique à la dose de 1mg/kg/j
- l’interaction éventuelle entre ces deux traitements.
Cette étude est en partie basée sur les résultats de l’étude ENTRAIN, réalisée à l’Institut Jérôme Lejeune et publiée dans le Journal PlosOne en Janvier 2010¹ : cette étude clinique a fait apparaître un possible effet bénéfique de l’acide folinique sur le développement psychomoteur de jeunes patients ayant une trisomie 21. Cet effet était plus marqué chez les patients recevant en même temps de l’hormone thyroïdienne T4. Or cette hormone, pour jouer un rôle importante dans le développement cérébral des jeunes enfants (porteurs de trisomie ou non), était déjà connue pour être plus basse chez les enfants ayants une trisomie 21 que chez les autres enfants.
Il est donc apparu nécessaire de vérifier ces résultats préliminaires et de vérifier l’éventuelle synergie thérapeutique entre l’acide folinique et l’hormone thyroïdienne.
Si les résultats positifs sont confirmés, des données métaboliques (état redox, biochimie des folates) et génomiques (mutations dans des gènes du métabolisme des folates) seront examinées grâce à la collaboration de centres universitaires de recherche.
¹ Effect of l. (folinic acid) on the developmental quotient of children with Down’s syndrome (trisomy 21) and influence of thyroid status. Blehaut H, Mircher C, Ravel A, Conte M, de Portzamparc V, Poret G, de Kermadec FH, Rethore MO, Sturtz FG. PLoS One. 2010 Jan 11;5(1)
Descriptif de l’étude :
Les patients sont répartis de manière aléatoire dans 4 groupes distincts de traitement :
La répartition au hasard des patients éligibles dans chacun des groupes a pour but d’assurer que ces groupes sont rigoureusement semblables en tous points, excepté en ce qui concerne le traitement administré.
Chaque enfant prend le traitement pendant un an, et se rend à l’Institut Jérôme Lejeune pour trois visites.
Le critère d’efficacité est le développement psychomoteur évalué avec le test Griffith.
Validé par le Conseil Scientifique de la Fondation Jérôme Lejeune, ACTHYF a reçu un avis favorable du Comité de Protection des Personnes (CPP) et de l’Agence Nationale de Sécurité des Médicaments (ANSM) en 2011. Un comité composé de médecins experts indépendants se réunit chaque année pour veiller à la sécurité de l’étude.
Repères :
ClinicalTrials.gov Identifier : NCT01576705
• L’Institut Jérôme Lejeune est Promoteur et Centre Investigateur de cet essai.
• Etude monocentrique, de phase 3, comparative, médicamenteuse contrôlée contre placebo, randomisée, en double aveugle, à groupes parallèles.
• Durée globale prévisible de l’étude : 5 ans. Elle a débuté en avril 2012.
• Recrutement de 175 patients inclus.
• 17 collaborateurs de l’IJL, 5 experts scientifiques externes, 6 équipes prestataires
• Investigateur principal : Dr Clotilde MIRCHER
• Conseiller scientifique : Pr Franck STURTZ