Les travaux menés par le Pr André Mégarbané avec ses équipes ont conduit à une publication parue dans la revue : European Journal of Human Genetics.

Les travaux menés par le Pr André Mégarbané avec ses équipes ont conduit à une publication parue dans la revue : European Journal of Human Genetics.

Professeur, nous nous réjouissons de la publication récente des travaux de votre équipe dans un journal scientifique international 1 concernant l’expression de gènes chez les patients atteints de trisomie aux capacités intellectuelles différentes.

Quelle était votre idée de départ ?

L’objectif de ce projet était de déterminer, de reconnaître et d’exploiter l’information génomique caractéristique de la personne atteinte de trisomie 21 afin de déterminer la ou les causes pouvant expliquer la grande variabilité des capacités intellectuelles parmi les personnes porteuses de trisomie 21.

Ainsi, nous avons eu l’idée de suivre les variations d’expression des gènes chez des patients ayant des capacités intellectuelles plus ou moins importantes. Grâce à la générosité des patients porteurs de trisomie 21 accueillis à l’Institut et inclus dans l’étude, nous avons pu récolter, à partir des échantillons sanguins, les constituants biologiques indispensables à notre étude.

Nous avons pu réaliser une analyse de l’expression des gènes exprimés chez des patients porteurs de trisomie 21 et atteints d’une déficience intellectuelle faible ou forte (selon les critères du Quotient Intellectuel ou QI) et chez des personnes saines. L’analyse des niveaux d’expression de gènes a été effectuée à partir du transcriptome des patients, permettant de définir  quel est le profil d’expression des gènes caractéristiques d’un échantillon donné pour un patient donné. Il nous a donc été possible de comparer les profils de plusieurs échantillons entre eux et de comprendre les différences d’expression des gènes entre différents groupes de patients.

Quelles sont les principales découvertes issues de votre étude ?

Le but initial était de découvrir de nouvelles cibles thérapeutiques qui pourront conduire au développement de nouveaux médicaments innovants, ainsi qu’au suivi longitudinal du patient. En d’autres termes, de pouvoir adapter le traitement aux besoins du patient et de favoriser l’utilisation de nouvelles approches thérapeutiques potentielles.

Notre approche a permis de dresser la liste des gènes exprimés dans 2 groupes de patients matures (âgés de 18 à 40 ans) aux développements et cœfficients intellectuels “ forts ” contre “ faibles ”.

Au total, 80 gènes potentiellement intéressants ont été sélectionnés après l’analyse du transcriptome. Deux gènes du système HLA, HLA DQA1 et HLA DRB1, ont montré des différences très significatives quant à leur expression entre les groupes de personnes trisomie 21 à QI élevé et celles à QI bas.

Le système HLA a déjà été décrit comme pouvant être un facteur de risque pour certaines pathologies chez les personnes porteuses d’une trisomie 21, comme les maladies cœliaques.

Cependant, à notre connaissance, aucun lien n’avait à ce jour été établi entre déficience intellectuelle liée à la trisomie 21 et expression de gènes appartenant au système HLA. Il s’agit maintenant d’approfondir ce constat et de comprendre en quoi et pourquoi HLA-DQA1 et HLA-DRB1 sont des bio-marqueurs pouvant prédire une différence au niveau du QI chez les patients trisomie 21.

Plusieurs gènes sont actuellement candidats pour la déficience intellectuelle (CBS, APP…), car portés par le chromosome 21 présent en 3 exemplaires chez les patients. Qu’avez-vous observé quant à l’expression de ces gènes sur lesquels d’autres équipes travaillent d’ores et déjà ?

En effet, nous nous sommes intéressés aux gènes sur lesquels des travaux de recherche ont déjà été initiés. Nous avons observé que le gène de l’enzyme CBS (cystathionine β-synthase) était surexprimé dans le groupe QI faible par rapport au groupe QI fort; d’où l’importance de continuer les travaux de recherche relatifs à l’inhibition de la CBS chez les personnes porteuses de trisomie, approche menée par le programme de recherche CiBLeS21 de la Fondation !

D’après nos résultats, le gène APP (pour Amyloid Precursor Protein) est aussi surexprimé dans le groupe avec un QI faible. or, il est connu qu’un excès d’APP est à l’origine de l’accumulation dans le cerveau de plaques amyloïdes pouvant aboutir à une maladie d’Alzheimer. Enfin,

cette étude nous aura permis de mieux comprendre des observations antérieures. En effet, nous avons aussi analysé le gène GART qui code pour une enzyme qui joue un rôle essentiel dans la biosynthèse des bases puriques (constitutives de l’ADN et des ARN) et, pu comprendre certaines observations faites par le Pr Lejeune et par le Dr Marie Peeters en 1993 sur certains de leur patients atteints de trisomie 21 qui présentaient des troubles psychiatriques.

Comment envisagez-vous la suite de ce travail ?

Certes, nous n’avons pu analyser qu’un nombre limité de patients sélectionnés à partir de la base clinique des patients de l’Institut Jérôme Lejeune… mais nous avons voulu initier ce nouveau type d’approche dans le but d’aider d’autres chercheurs travaillant sur la trisomie 21 à plus rapidement sélectionner des cibles thérapeutiques potentielles.

La publication des résultats est une reconnaissance par la communauté scientifique de la qualité de cette étude et de son intérêt pour la compréhension des facteurs génétiques liés à la déficience intellectuelle. Nous allons poursuivre ces travaux avec l’intention d’affiner et confirmer ces premiers résultats, en espérant étendre l’étude à une co-horte plus importante de patients. De plus, les comparaisons réalisées ont concerné des différences au niveau du transcriptome. Nous pourrons envisager par la suite de confirmer ces données par la quantification des produits finaux de l’expression des gènes, à savoir les protéines. Identifier les gènes fortement impliqués dans la déficience intellectuelle afin de tout mettre en œuvre pour réguler les protéines à cibler est essentiel dans l’approche thérapeutique soutenue par la Fondation et l’Institut Lejeune. La recherche fondamentale avance pour mieux précéder la recherche clinique ! 

1. référence : mégarbané a, noguier F, Stora S, manchon l, mircher c, bruno r, Dorison n, Pierrat F, rethoré mo, trentin b, ravel a, morent m, lefranc g, Piquemal D. the intellectual disability of trisomy 21: differences in gene expression in a case series of patients with lower and higher iq. european Journal of human genetics. 2013 Feb 20

 Les notions clefs

 • La génomique est l’étude des génomes complets, donc de l’intégralité des gènes caractéristiques d’un organisme vivant.
• L’évaluation du quotient intellectuel ou QI est un outil de mesure des capacités intellectuelles selon des tests standardisés. 
• Le transcriptome est l’ensemble des produits intermédiaires (ou « transcrits ») de l’expression des gènes, les ARN messagers (acide ribonucléique messager) qui sont les éléments de base pour la synthèse des protéines cellulaires.
• Le système HLA (Human Leukocyte Antigen pour antigène leucocytaire humain) – découvert à l’origine sur les globules blancs – est indispensable pour la défense de l’organisme contre les infections (réponse immunitaire) et dans les rejets de greffe. Il est constitué des antigènes majeurs d’histocompatibilité, molécules présentes sur les cellules de l’organisme et spécifiques de chaque individu. 
• Un biomarqueur est un indicateur de processus normal ou pathologique (par exemple le niveau de glucose comme indicateur d’un diabète…). Il peut également donner une indication sur l’effet d’un médicament sur l’organisme. 
• Une enzyme est une substance dont l’activité modifie les propriétés d’autres molécules. dans le cas de la trisomie 21, l’enzyme CBS étant surexprimée, les molécules qu’elle modifie se trouvent excessivement soumises à son action ce qui entraine de nombreux déséquilibres dans l’organisme.