Les conclusions d’un essai clinique européen sur l’X fragile ont été publiées fin 2010, dans la revue Science translational Medicine. Le Pr Vincent des Portes, co-auteur de cette publication et membre du Conseil scientifique de la Fondation Jérôme Lejeune, a bien voulu nous éclairer sur cette étude.

L’X Fragile fait-elle partie des maladies rares et quels en sont les symptômes ?

L’X Fragile, qui touche un garçon sur 5 000 et une fille sur 9 000, est la première cause héréditaire de déficit intellectuel (la trisomie 21 étant la première cause génétique de déficit intellectuel). Outre une déficience intellectuelle parfois importante, cette affection génère des troubles comportementaux assez caractéristiques tels que hyperactivité, anxiété, comportements répétitifs, parfois auto agressivité, qui parasitent la vie quotidienne. Ces symptômes sont liés à un défaut de filtrage des stimuli sensoriels et émotionnels.

En quoi consiste le médicament qui vient de faire l’objet d’un premier essai clinique chez le patient ?

C’est le blocage de l’expression du gène FMR1, porté par le chromosome X, qui est à l’origine de cette pathologie. Cette anomalie empêche la production du produit de ce gène, la protéine FMRP. Cette dernière étant inactive, elle ne peut pas réguler les récepteurs mGluR5, qui utilisent le glutamate, l’un des principaux neuromédiateurs dans le cerveau.

Le médicament que nous avons testé – AFQ056 –, est un antagoniste spécifique des récepteurs au glutamate de type mGluR5 qui permet d’atténuer l’hyperexcitabilité de la voie du glutamate bien démontrée dans le modèle souris de cette maladie.

Quels sont les effets du médicament constatés lors de cet essai ?

Son effet sur l’ensemble des troubles comportementaux est apparu très clairement : l’irritabilité et les comportements répétitifs sont diminués, les patients sont apaisés, plus attentifs, plus réceptifs. En revanche, il faudra un essai sur une plus longue durée et davantage de patients pour savoir s’il a un effet direct sur la déficience intellectuelle ou si celle-ci est réduite simplement du fait de la réduction des troubles comportementaux.

De manière inattendue, nous avons observé que les patients les plus améliorés étaient ceux chez qui le gène en cause (FMR1) était totalement inactivé ! C’est un argument fort pour espérer que ce médicament cible un mécanisme essentiel et constitutif du syndrome de l’X fragile.

Qui est à l’origine de cette piste thérapeutique ?

C’est une molécule développée par le laboratoire Novartis qui s’est avérée active sur la souris modèle de l’X-fragile. Novartis a donc sollicité trois équipes cliniques européennes pour conduire l’essai chez l’Homme. Les deux premiers co-auteurs de cette étude sont le Pr Sébastien Jacquemont, de l’Université de Lausanne, et le Dr Aurore Curie, neuropédiatre dans mon service au CHU de Lyon, qui avait en charge la réalisation concrète de ce travail.

Quatorze patients, sur la trentaine testée dans le cadre de cette première étude, l’ont été par mon équipe dans le laboratoire CNRS L2C2 à l’Institut des Sciences Cognitives à Bron. Cela a été une expérience humaine très riche, grâce à la confiance des personnes atteintes du syndrome, et la motivation de leurs familles et des associations de parents (Le Goéland, Xtraordinaire) partenaires de cette aventure.

Quelles sont les étapes suivantes prévues pour poursuivre les évaluations cliniques ?

A partir de février 2011, le développement de l’AFQ056 passe en phase 3 avec la collaboration de 22 centres dans le monde, situés notamment aux Etats-Unis, en Australie et dans de nombreux pays européens dont la France. Plus de 160 patients adultes seront concernés. A l’automne 2011, une étude portant sur des patients adolescents de 12 à 17 ans viendra compléter l’étude sur les adultes.

Pour en savoir plus sur l’X-fragile cliquez sur la page dédiée.