Cancer du sein et trisomie 21

La trisomie 21 en renfort de la recherche en oncologie​

Cancer du sein et trisomie 21

Cancer du sein & trisomie 21

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La trisomie 21 en renfort de la recherche en oncologie​

La recherche de la fondation Jérôme Lejeune a mis en lumière un ensemble de gènes sur-exprimés chez les porteurs de trisomie 21. Ces gènes participeraient à protéger les femmes trisomiques des risques de développer un cancer du sein. Une découverte qui ouvre la voie à des approches thérapeutiques et préventives pour l’ensemble de la population, réplicable aux autres tumeurs solides..

Sein : un cancer fréquent…

Le cancer du sein représente à lui seul près d’un tiers des tumeurs solides en France, avec près de 58 500 nouveaux cas chaque année et une incidence de + 1,1 % (1). Une femme sur huit (et un homme sur mille) sera ainsi touchée au cours de sa vie, le plus souvent autours de 60 ans (2).

Les progrès thérapeutiques récents ont considérablement amélioré le pronostic du cancer du sein, avec un taux de survie à 5 ans de 87 % (76 % à 10 ans). Il est toutefois encore responsable de plus de 12 000 décès par an en France. De nouvelles approches sont donc indispensables pour encore réduire le risque de développer ce type de cancer et mieux traiter les patientes, en fonction de leurs spécificités biologiques.

(1) Estimations nationales de l'incidence et de la mortalité par cancer en France métropolitaine entre 1990 et 2018 - Volume 1 : Tumeurs solides : Étude à partir des registres des cancers du réseau Francim

(2) source : site de l’Instit National du Cancer (Inca)

… rarement observé chez les personnes trisomiques 21

La situation de la population générale sont tout autres chez les femmes porteuses de trisomie 21 : elles développent douze fois moins de cancer du sein que la moyenne. Une particularité qui fait écho aux différences de probabilité d’être affecté par certaines pathologies selon que l’on soit trisomique 21 ou non. Des variations d’origine génétique, qui incitent de nombreux experts, au premier rang desquels les chercheurs de la fondation Jérôme Lejeune, à mener des recherches croisées sur les mécanismes sous-jacents (voir encadré).

Des recherches croisées pour améliorer la santé de tous

Les personnes porteuses de trisomie 21 présentent des risques accrus de développer certaines pathologies : atteintes cardiaques, maladie d’Alzheimer, leucémies… À contrario, elles sont moins exposées à d’autres pathologies, à l’instar des tumeurs solides (cancers du sein, du colon, du foie…).

L’Institut Jérôme Lejeune porte tout un pan de sa recherche sur les causes génétiques expliquant ces différences, avec l’idée que les personnes atteintes de trisomie 21 peuvent aider à trouver des traitements pour tous les malades, sans distinction.

Des avancées majeures ont été réalisées dans la maladie d’Alzheimer et le cancer du sein, et ce n’est qu’un début grâce à la dynamique impulsée par l’Institut et la richesse de sa bio-banque CRB-BioJeL.

Spécialisé dans la gestion et la distribution de collections de ressources biologiques (ADN, plasmas, cellules du sang et de la peau, etc.) de patients porteurs d’une déficience intellectuelle d’origine génétique, le CRB-BioJeL représente à cet égard un outil unique en France, pour la mise en place d’études en adéquation avec les besoins de la communauté scientifique, des patients et de la société.

Une famille de gènes anti-cancer mammaire ?

Concernant le cancer du sein, l’année 2019 a signé une avancée majeure grâce à l’équipe du Pr André Mégarbané3, qui a identifié 4 gènes d’une même famille, susceptibles d’être impliqués dans la protection des femmes trisomiques 21 contre le cancer du sein. En effet, GIMAP4, GIMAP6, GIMAP7 et GIMAP84 sont fortement sur-exprimés chez les femmes trisomiques sans cancer du sein, par comparaison avec les patientes, trisomiques ou non, présentant une tumeur mammaire. La surexpression de ces 4 gènes conduirait une réduction du risque de développer ce type de pathologie.

(3) Le Pr André Mégarbané est directeur de la recherche à l’Institut Jérôme Lejeune.

(4) L’acronyme GIMAP renvoie aux termes anglais « GTPases of the immunity-associated proteins ».

Action immunitaire et cellulaire

L’hypothèse derrière ces découvertes ? Les gènes GIMAP entraîneraient une production accrue de protéines connues pour stimuler le système immunitaire humain, facilitant ainsi son action anti-cancéreuse.

Les GIMAP seraient également susceptibles d’agir directement sur les cellules, en accélérant leur processus de mort et perturbant ainsi l’évolution tumorale.

Des effets accentués chez les trisomiques 21 du fait du grand nombre de gènes GIMAP, mais susceptibles de se retrouver à plus petite échelle chez toutes les femmes.   

 Nos résultats soutiennent l'hypothèse que les GIMAP peuvent jouer un rôle suppresseur de tumeur contre le cancer du sein chez les femmes atteintes de trisomie 21, ouvrant la possibilité qu'ils puissent également avoir le même rôle pour d'autres tumeurs solides. »

Pr André Mégarbané, Fondation et Institut Jérôme Lejeune

Une découverte applicable à tous les cancers solides ?

Les résultats, publiés dans la revue scientifique Nature5, appellent à validation sur un nombre plus important de patientes, ainsi qu’un approfondissement des mécanismes moléculaires en jeu. Ils sont toutefois déjà porteurs de grands espoirs.

La confirmation de l’existence de gènes protecteurs des tumeurs mammaires ouvrirait la porte à des travaux de recherche thérapeutique et préventifs novateurs… et réplicables aux autres tumeurs solides, les phénomènes de résistance/réponse au système immunitaire étant généralement similaires.

Des perspectives qui illustrent le rôle pivot des généticiens spécialistes de la trisomie 21 dans la prise en charge de nombreuses pathologies.

(5) Mégarbané, A., Piquemal, D., Rebillat, A. et al. Transcriptomic study in women with trisomy 21 identifies a possible role of the GTPases of the immunity-associated proteins (GIMAP) in the protection of breast cancer. Sci Rep 10, 9447 (2020).

FAQ de la recherche sur la trisomie 21

Sera-t-il possible de supprimer ce 3ème chromosome ou les gènes qui le composent ?

Le 3ème  chromosome 21 est situé dans toutes les cellules de l’organisme. Bien que ce chromosome soit le plus petit des chromosomes, il comprend cependant plus de 250 gènes. Il sera difficile de supprimer ce troisième  chromosome entièrement, cependant certaines recherches  cherchent à comprendre comment un chromosome pourrait être  inhibé ou « mis sous silence » en entier. L’autre approche est de cibler  certains gènes spécifiques importants de ce chromosome 21 pour lequel un lien  étroit a été prouvé dans l’apprentissage, la mémoire  et la cognition en général ( DYRK1a, CBS, RCAN1, USP16…). Alors  des inhibiteurs de la fonction de ce gène sont recherchés. Cette recherche progresse bien et devrait mener à des études cliniques dans les toutes prochaines années.

A partir de quel âge sera-t-il possible de proposer de nouvelles thérapeutiques à ces enfants et adultes ?

L’objectif est de proposer des actions thérapeutiques le plus tôt possible. Dès maintenant les pédiatres aident les enfants avec trisomie 21 dès les premiers jours de la vie, en détectant de possibles pathologies associées. Ces pédiatres suivent ces enfants et leur famille avec un suivi régulier. Ils peuvent accompagner les parents  dans le suivi cardiaque si un geste chirurgical est nécessaire. Ils peuvent être amenés à prescrire par exemple certains options thérapeutiques pour contrôler des anomalies hormonales  ou des infections par exemple, ou prescrire des séances paramédicales ( kinésithérapie, orthophonie..). Ils vont proposer de détecter des apnées du sommeil préjudiciables à l’apprentissage en particulier. Le suivi régulier par les pédiatres permet de ne pas prendre de retard, il doit se faire dès la naissance et tout au long de la vie. 

Plus tard, à l’âge adulte, les personnes avec trisomie 21 doivent continuer ce suivi et permettre une détection précoce de potentielles autres pathologies. Sur le plan du développement neurologique celui-ci se fait tout au long de l’enfance et à l’âge adulte il est important d’aider très tôt ces enfants qui vont devenir des adultes et leurs familles. Ces nouvelles attitudes thérapeutiques ont permis d’augmenter la durée de vie des personnes avec trisomie 21.

 Lorsqu’un traitement  spécifique sera découvert,  il faudra se poser la question du traitement en anténatal, afin de pouvoir accompagner le développement neurologique en anténatal dès le diagnostic posé et évaluer  alors si un traitement pourrait être efficace et bien toléré par le bébé et par sa mère pendant la grossesse.  La recherche internationale n’a pas encore permis de proposer un traitement en anténatal. 

Comment seront évaluées ces modifications et avancées thérapeutique ?

L’enfant  ou l’adulte ne sera pas modifié physiquement. L’objectif est de l’aider tel qu’il est  à acquérir plus facilement une autonomie, en facilitant  ses capacités d’apprentissage. Ainsi cela  l’aidera à  progresser et à s’insérer dans la vie actuelle.

Comment se déroule le suivi chez les adultes ?

Ce suivi est  très important. Il doit être régulier afin de détecter des complications et évaluer la personne. Certains médecins appelés gériatres sont spécialisés  dans le suivi de la personne vieillissante. Actuellement il n’existe pas de traitement spécifique chez l’adulte mais ce suivi permet à l’adulte de traiter ou dépister des complications qui peuvent survenir et ainsi aider l’adulte porteur de trisomie 21