Programme de recherche fondamentale conçu et piloté par la Fondation Jérôme Lejeune

Coloration de protéine. Copyright Inserm/UPMC/CNRS/AIM

Objectif

Le programme de recherche CiBleS21 vise l’identifi cation d’un inhibiteur pharmacologique de l’enzyme CBS1 (Cystathionine-Béta-Synthase), pour traiter la déficience intellectuelle des patients atteints de trisomie 21. Il a été lancé à partir des observations cliniques, initiées par le Pr Lejeune dans les années 80. Depuis, les résultats plus récents publiés par différentes équipes de recherche ont confirmé que l'enzyme CBS est une cible de choix.

Le gène CBS, présent sur le chromosome 21, est surexprimé chez les patients atteints de trisomie 21. Il code pour l’enzyme CBS régulant des réactions biochimiques importantes pour l’équilibre des cellules notamment au niveau du système nerveux. L’excès de CBS provoque d’importantes anomalies dans le cycle de la méthionine, à l’origine de déficits cognitifs.

Le dysfonctionnement de cette enzyme est connu pour être impliqué dans d’autres pathologies en particulier le cancer.

Ce gène CBS surexprimé agit en lien  avec d’autres gènes. Nous  pouvons citer  en particulier  le gène DYRK1a  (également situé sur le chromosome 21) qui intéresse beaucoup la Fondation Jérôme Lejeune.

Récemment  des travaux  de l’équipe du Pr Csaba Szabo de l’Université de Fribourg en Suisse sur des fibroblastes (cellules  de la peau de personnes avec trisomie 21)  confirment  le rôle essentiel de ce gène CBS  sur le taux  du gaz  H2S intracellulaire. Ces résultats avaient été en  2004  déjà publiés par le Pr Kamoun de l’hôpital Necker-enfants malades et  ancien  Président du Conseil Scientifique de la Fondation Jérôme Lejeune.

 La surexpression de ce gène CBS entraîne une concentration  toxique du gaz  H2S  dans la cellule qui est en partie responsable de la dysfonction mitochondriale chez les personnes avec trisomie 21. (la mitochondrie est dans la cellule  un des éléments qui permet  la respiration cellulaire, le gaz H2S est un élément constitutif de la cellule  mais son taux  doit être normal pour un bon fonctionnement cellulaire).  Les travaux se poursuivent   afin de mieux comprendre cette toxicité du gaz H2S et le rôle du gène CBS, en particulier au niveau  des cellules neuronales.

Inhiber l’activité excessive de la CBS devrait donc améliorer le fonctionnement cellulaire et, en conséquence, atténuer la déficience intellectuelle des personnes atteintes de trisomie. Les chercheurs actuellement explorent certaines molécules connues présentant une action inhibitrice du CBS et  recherchent  d’autres molécules inhibitrices.

Descriptif de l'étude

Prévu dès l’origine pour durer 10 à 15 ans, CiBleS21 mobilise depuis son lancement en 2004 près d’une vingtaine d’équipes de chercheurs. Plusieurs méthodes complémentaires sont poursuivies pour identifi er une molécule susceptible d’inhiber la CBS. Le dysfonctionnement de cette enzyme pourrait être impliqué dans d'autres pathologies. Comme l’avaient prévu les promoteurs du programme CiBleS21, l’enzyme CBS est difficile à inhiber, les recherches se poursuivent donc activement.

Le développement de modèles d’exploration de la trisomie 21

La Fondation Jérôme Lejeune  participe également dans le cadre de ce programme  CiBleS 21   au  développement de  modèles cellulaires (à partir de cellules humaines  non embryonnaires ou fœtales, et en particulier les cellules de la peau ) et de modèles animaux (souris spécifiques et certains types de rats) , qui permettent de comprendre la fonction de ces gènes portés par le chromosome 21. Ces modèles permettent de valider ou infirmer des hypothèses de travail, d’orienter les pistes de recherche  et de tester certains inhibiteurs de gènes . Ainsi le lien est effectué entre une recherche fondamentale qui permet de comprendre le fonctionnement de la cellule et la recherche translationnelle  qui permet d’envisager une thérapeutique adaptée ..

DYRK1a et autres projets soutenus  et financés  par la Fondation Jérôme  Lejeune

Autres projets de recherche  conduits  par la Fondation Jérôme Lejeune :

Dans le cadre des "appels à projets"  et des projets sélectionnés par le Conseil scientifique  suite aux appels à projets bi-annuels , depuis 2007, plus  de 10 projets portent sur la fonction du gène  CBS font l’objet de recherche approfondies par de nombreuses équipes de par le monde.  Ces équipes de recherche concluent  leurs travaux  par une publication  internationale dans lequel la Fondation Jérôme Lejeune est remerciée.  Le rôle de ce gène CBS  dans la cellule est étudié ( recherche fondamentale )  et  il est également étudié  pour son rôle dans la cognition .

En recherche clinique , la mise au point  et recherche d’inhibiteurs de l’enzyme CBS permettront  dans le futur la mise en place  de recherche clinique sur la base de ces recherches effectuées et soutenues par la Fondation Jérôme Lejeune.