Transcriptome

Boite de stockage des congélateurs. Copyright Inserm/Delapierre Patrick

Objectif : génome et trisomie 21

On a depuis longtemps constaté la grande variabilité des capacités intellectuelles parmi les personnes porteuses de trisomie 21. L’objectif du projet «Transcriptome-Trisomie 21 » était de déterminer, de reconnaître et d’exploiter l’information génomique caractéristique de la personne atteinte de trisomie 21 afin de déterminer la ou les causes pouvant expliquer cette variabilité.

L’idée consistait à déterminer le profil d’expression des gènes, c’est-à-dire le transcriptome, profil caractéristique pour chaque patient donné. Il fallait donc quantifier les transcrits des gènes chez des patients porteurs de trisomie 21 en fonction du degré d’atteinte de sa déficience intellectuelle : faible ou forte, selon les critères du Quotient Intellectuel en comparaison à ceux de personnes saines.

Le but initial était de découvrir des biomarqueurs sanguins, c’est à dire des gènes exprimés dans les cellules du sang (test diagnostic non invasif) permettant de caractériser une population spécifique de patients et d’initier un développement ciblé de nouveaux médicaments innovants, permettant ainsi le suivi du patient. En d’autres termes, il s’agit de pouvoir adapter le traitement aux besoins du patient et de favoriser l’utilisation de nouvelles approches thérapeutiques potentielles.

Descriptif

Notre approche a permis de dresser la liste des gènes exprimés dans 2 groupes de patients adultes (âgés de 18 à 40 ans) aux développements et cœfficients intellectuels « forts » contre « faibles ». Au total, 80 gènes potentiellement intéressants ont été sélectionnés après l’analyse du transcriptome.

Parmi ce groupe, deux gènes du système HLA, HLA DQA1 et HLA DRB1, ont montré des différences très significatives quant à leur niveau expression entre les 2 groupes. Le système HLA a déjà été décrit comme pouvant être un facteur de risque pour certaines pathologies chez les personnes porteuses d’une trisomie 21, comme les maladies cœliaques.

Le profil d’expression d’autres gènes a également été analysé tel que celui de l’enzyme CBS (cystathionine β -synthase) ou celui du gène APP (Amyloid Precursor Protein), tous deux surexprimés dans le groupe QI faible. Il est intéressant de noter qu’un excès d’APP est à l’origine de l’accumulation dans le cerveau de plaques amyloïdes pouvant aboutir à une maladie d’Alzheimer.

Egalement, cette étude nous aura permis de mieux comprendre des observations antérieures. Nous avons analysé le gène GART qui code pour une
enzyme qui joue un rôle essentiel dans la biosynthèse des bases puriques et, pu comprendre certaines observations faites par le Pr Lejeune et par le Dr Marie Peeters en 1993 sur certains de leurs patients atteints de trisomie 21 qui présentaient des troubles psychiatriques.

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Perspectives

A notre connaissance, aucun lien n’avait à ce jour été établi entre déficience intellectuelle liée à la trisomie 21 et expression de gènes tels que ceux appartenant au système HLA. Il s’agit maintenant d’approfondir ce constat et de comprendre en quoi et pourquoi des gènes comme HLA-DQA1 et HLA-DRB1 sont des bio-marqueurs pouvant prédire une différence au niveau du QI chez les patients trisomie 21

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Références :
André Mégarbané, Florian Noguier, Samantha Stora, Laurent Manchon, Clotilde Mircher, Roman Bruno, Nathalie Dorison, Fabien Pierrat, Marie-Odile Rethore, Bernadette Trentin, Aimé Ravel, Marine Morent, Gerard Lefranc, and David Piquemal.
The intellectual disability of trisomy 21: differences in gene expression in a case series of patients with lower and higher IQ.
European Journal of Human Genetics (Feb 2013).

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