Recherche scientifique Cibles 21 : Identifier une molécule active pour traiter la trisomie 21

Jean-Christophe Rain, de la société Hybrigenics, dirige l’une des dix-huit équipes de chercheurs impliquées dans le programme international à visée thérapeutique CiBleS21 lancé par la Fondation Lejeune. Son équipe est en charge d’une étude sur l’enzyme CBS. Il a bien voulu nous ouvrir les portes de son laboratoire.

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Coloration de protéine. Copyright Inserm/UPMC/CNRS/AIM 

 

Jean-Christophe Rain, de la société Hybrigenics, dirige l’une des dix-huit équipes de chercheurs impliquées dans le programme international à visée thérapeutique CiBleS21 lancé par la Fondation Lejeune. Son équipe est en charge d’une étude sur l’enzyme CBS. Il a bien voulu nous ouvrir les portes de son laboratoire.

Quel est l’objectif de cette étude sur l’enzyme Cystathionine Beta Synthase ?

Jean-Christophe Rain : la Fondation Jérôme Lejeune souhaite traiter la déficience intellectuelle des personnes porteuses de trisomie 21. Plus précisément, elle vise l’amélioration de leur capacité cognitive et l’accès à une réelle autonomie. Dans cet objectif, nous cherchons comment diminuer l’activité de l’enzyme Cystathionine Beta Synthase (CBS).

Pourquoi viser cette enzyme en particulier ?

J.-C. R. : elle a pour origine le gène du même nom, CBS. Ce gène CBS étant sur le chromosome 21, dans le cas de porteurs de la trisomie 21, l’enzyme correspondante est produite à partir non de deux, mais de trois chromosomes. Elle est par conséquent produite en quantité excessive. Or, comme la CBS est fortement soupçonnée d’être impliquée dans la déficience intellectuelle, il nous faut identifier un inhibiteur de la CBS de manière à ramener son activité à celle équivalent à deux chromosomes 21.

Concrètement, comment procédez-vous pour identifier une molécule susceptible d’inhiber l’activité de l’enzyme CBS ?

J.-C. R. : nous pratiquons un screening, en français « criblage », pour identifier des molécules actives inhibant la CBS. Un robot va déposer dans des plaques comportant 384 puits un peu d’enzyme que l’on veut étudier, la CBS. Cette enzyme est mélangée avec certains de ses substrats naturels (homocystéine et cystéine). Cela donne une réaction qui produit, comme dans le corps humain un gaz, l’H 2 S (hydrogène sulfuré).

On rajoute alors les molécules à tester : quand elle se fait, la réaction provoque un changement de couleur que l’on mesure avec un spectrophotomètre (c’est la mesure de la densité optique). Si la molécule a une activité inhibitrice, la couleur va être différente de celle des autres puits.

Combien de temps devrait prendre, d’après vous, l’identification de la molécule susceptible d’inhiber l’enzyme CBS ?

J.-C. R. : il faut bien réaliser l’ampleur des travaux à mener… et, évidemment, l’incertitude sur le résultat. En moyenne, nous parvenons à cribler chaque jour 4.800 molécules. A ce jour, 25.120 molécules ont été criblées et, en juin, nous devrions avoir criblé les 100.000 prévues. Sur celles déjà testées, 6 « touches » (hits en anglais) ont été trouvées.

Voilà des avancées encourageantes…

J.-C. R. : certes, mais il faudra ensuite revérifier l’ensemble des touches,  c’est-à-dire vérifier qu’elles ont vraiment une activité inhibitrice, contrôler à quelle concentration elles inhibent, savoir à quelle famille chimique elles appartiennent pour tester ensuite toutes les molécules appartenant à cette famille… Après diverses autres étapes indispensables (solubilité, spécificité, etc.), il sera possible d’envisager des essais sur la souris puis, après plusieurs années de travail, d’éventuels essais cliniques sur l’Homme.


La société Hybrigenics

L’activité d’Hybrigenics, société biopharmaceutique française, est diversifiée : détection d’interactions protéiques, criblages et synthèses de molécules… le tout avec une finalité bien précise : trouver des molécules susceptibles de devenir des médicaments.

Si Hybrigenics est connue pour développer actuellement une molécule contre le cancer de la prostate, elle fait également partie des sociétés travaillant dans le cadre du programme CiBleS21 de la Fondation Jérôme Lejeune.

Le programme CiBleS21

Dans le cadre du programme CiBleS21 mené depuis 2004 par la Fondation Jérôme Lejeune, dix-huit équipes de chercheurs sont actuellement mobilisées dans le monde : elles travaillent notamment en France, aux Etats-Unis, en Allemagne, en Espagne ou encore en Inde. Plus de deux millions de molécules ont déjà été étudiées sur ordinateur et plus de 250.000 l’ont été en tube à essai. Des centaines de nouvelles molécules, inconnues jusqu’alors, ont été synthétisées.

Voir la Page dédié au programme CiBleS 21