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Recherche scientifique
La fondation Jérôme Lejeune finance activement la recherche sur RCAN1 et son implication dans la trisomie 21.
RCAN1 est un gène situé sur le chromosome 21. Il code pour une protéine qui peut inhiber la calcineurine. La calcineurine est une protéine qui gère la réponse cellulaire au calcium, essentielle pour l’apprentissage, la mémoire et la plasticité synaptique.
RCAN1 est présent dans de nombreux tissus, et ses niveaux d’expression varient en fonction des facteurs de stress cellulaires, de changements hormonaux, des taux élevés de calcium intra cellulaires ou encore en présence d’agrégats de protéines comme la bêta-amyloïde (un des marqueurs de la maladie d’Alzheimer). RCAN1 est impliqué dans un certain nombre de fonctions dont la fonction respiratoire de la cellule, les réponses immunitaires, et la régulation de la croissance des vaisseaux. RCAN1 est surexprimé dans plusieurs maladies, notamment la trisomie 21, la maladie d’Alzheimer, l’hypertrophie cardiaque, le diabète et la neuropathie dégénérative, ce qui fait de ce gène une cible thérapeutique de choix. Ce gène illustre parfaitement le concept de la recherche sur les pathologies croisées, c’est-à-dire les pathologies survenant dans la trisomie 21 et dans d’autres maladies.
RCAN1 dans la trisomie 21
En 1995, J. Fuentes et ses collègues ont identifié RCAN1 comme un nouveau gène qui pourrait être étroitement associé aux caractéristiques principales des patients avec trisomie 21. Sa surexpression, due à la copie supplémentaire du gène dans la trisomie 21, pourrait être impliquée dans la déficience intellectuelle et dans les anomalies cardiaques congénitales. Les chercheurs ont constaté que RCAN1, surexprimé dans la trisomie 21, est fortement exprimé dans le cerveau, le cœur et les muscles. Cependant, en raison des multiples fonctions de ce gène, son implication dans la trisomie 21 est complexe et mérite grandement d’être explorée.
Dans le cerveau, l’excès de RCAN1 diminue la neurogenèse (processus de formation des différentes cellules du système nerveux à partir d’une cellule souche neurale), la plasticité synaptique, la capacité d’apprentissage et la mémoire. Il augmente la neurodégénérescence, contribue à la formation d’agrégats et a un rôle dans la survenue de la maladie d’Alzheimer dans la trisomie 21.
Dans le système immunitaire, la surexpression de RCAN1 est impliquée dans la faible réponse immunitaire, ce qui pourrait expliquer certains des problèmes infectieux et auto-immuns observés chez les personnes avec trisomie 21. Cette population est plus sensible aux infections et présente plus de troubles auto-immuns tels que la maladie thyroïdienne, la maladie cœliaque et le diabète. A l’inverse, certains effets protecteurs liés à la surexpression de RCAN1 sont également observés dans cette population, pouvant être l’explication de la très faible incidence de tumeurs solides.
La fondation Jérôme Lejeune finance la recherche sur RCAN1
En neurologie, elle a soutenu des projets visant à caractériser la fonction de RCAN1 dans le développement et la plasticité neuronale, dans l’apprentissage et la mémoire, dans le déficit cognitif et dans la dégénérescence neuronale.
En cardiologie et pneumologie, la Fondation finance les projets du Pr Csaba Galambos, Université du Colorado (USA), qui étudie la relation entre RCAN1 et l’hypoplasie et l’hypertension pulmonaire chez les patients avec trisomie 21. Les études du Pr Galambos, visent à identifier le dysfonctionnement des cellules endothéliales pulmonaires (cellules qui tapissent les vaisseaux pulmonaires) et à caractériser la cascade de gènes et de voies moléculaires qui entraîne ces anomalies. Ces études cherchent à identifier une voie de signalisation intracellulaire spécifique pouvant être une cible clé pour développement thérapeutique.
En immunologie, la Fondation finance aussi le projet du Dr Sandra Ryeom, Université de Pennsylvanie (USA), qui étudie RCAN1 dans le contexte de la leucémie infantile dans la trisomie 21. En effet, les enfants avec trisomie 21 présentent un risque considérablement accru de leucémie infantile de type aiguë. Alors que la survie des enfants « ordinaires » atteints de leucémie s’est continuellement améliorée, ceux atteints de trisomie 21 ont un fort risque de mortalité due à une surinfection pendant le traitement.
Ce gène et son implication dans une voie signalétique si particulière est pour la fondation Jérôme Lejeune un axe de recherche majeur, permettant d’envisager dans les années futures le développement thérapeutique de molécules inhibitrices. La meilleure connaissance de ce gène bénéficiera certainement à la mise au point de traitements pour d’autres pathologies telles que la maladie d’Alzheimer, l’hypertrophie cardiaque, le diabète et la neuropathie dégénérative…
Molécule AEF217 : Une phase I chez l’homme va débuter
L’Union européenne vient d’approuver le projet ICOD avec un financement de 6 millions d’euros. Ce programme a pour objectif d’analyser un nouveau traitement des déficits cognitifs liés à la trisomie 21. Ainsi seront réalisées les premières études d’administration de la molécule sélectionnée AEF217 chez l’homme (phase I) puis de recherche d’efficacité clinique et de tolérance chez des personnes avec trisomie 21 (phase II). AEF0217 est une nouvelle molécule qui cible le récepteur cellulaire CB1, dont l’hyperactivité a été liée au déficit cognitif lié à la trisomie 21. Dans des études sur des modèles animaux spécifiques de trisomie 21, financées dès 2013 en partie par la fondation Jérôme Lejeune, il a été démontré que l’AEF0217 permettait de renverser complètement ces déficits cognitifs. L’objectif principal et les attentes du projet ICOD sont de mettre dans sept années ce médicament innovant, à la disposition des personnes atteintes de trisomie 21. Le consortium ICOD coordonné par Barcelone, est composé de 6 partenaires internationaux ayant tous un haut niveau de compétences et de complémentarités. Les partenaires français pour le développement clinique sont l’Institut Jérôme Lejeune et l’hôpital de Saint Etienne en lien avec Aelis Farma (Bordeaux).