Thérapie génique intracérébrale de la leucodystrophie métachromatique : vers un essai clinique

Françoise Pinguet est lauréate du Prix Jeune Chercheur – Jérôme Lejeune 2010. Elle fait un point sur l’état de sa recherche. 

Thérapie génique intracérébrale de la leucodystrophie métachromatique : vers un essai clinique

La leucodystrophie métachromatique (LDM) est une maladie neurodégénérative sévère causée par une déficience en Arylsulfatase A (ARSA) la forme la plus sévère est la forme infantile tardive, qui se manifeste aux alentours de 1-2 ans et conduit au décès de l’enfant en quelques années. Aucun traitement n’est disponible pour cette forme de la pathologie.

Parmi les thérapies potentielles, nous avons proposé une approche de thérapie génique intracérébrale afin de permettre un apport rapide et surtout massif d’enzyme directement dans le cerveau afin de stopper à temps le processus neurodégénératif.

Des résultats préliminaires utilisant un vecteur Adeno-associé (AAV) de sérotype 5, ont montré la capacité à prévenir l’approche dégénérative si le traitement est effectué à un stade précoce de la maladie (Sevin et al 2004 & 2007). Mon travail a permis de démontrer que cette approche était aussi faisable et surtout sans danger dans un cerveau de plus grand volume : le primate non-humain (Piguet et al 2010). Par la suite nous avons optimisé notre approche thérapeutique en choisissant un autre sérotype viral : l’AAVrh.10, démontré comme conduisant à une diffusion plus importante après injection intracérébrale.

Nous avons démontré l’efficacité et la faisabilité de notre approche dans le modèle murin de la pathologie avec notamment une correction complète de la surcharge en isoformes de sulfatides qui s’accumulent spécifiquement dans les oligodendrocytes (Piguet et al 2012). Nous avons de plus optimisé et validé chez le primate non humain notre approche chirurgicale permettant l’injection simultanée du vecteur à 12 sites cérébraux divers.

L’injection de 10e11 particules virales d’AAVrh10-ARSA par hemisphere conduit à une surexpression de l’ARSA sans aucun effet secondaire chez les primates contrôles.

Après avoir réalisé l’étude toxicologique, nous avons obtenu l’autorisation de l’AFSAPPS pour un essai clinique de phase I/II, incluant 5 enfants présentant une forme infantile tardive de LDM. Les patients recevront 12 injections intracérébrales simultanées guidées par imagerie médicale et seront suivis pendant 2 ans afin d’évaluer le bénéfice thérapeutique potentiel de notre approche pour les formes rapidement évolutives de LDM.

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