La découverte de la trisomie 21
Il y a plus de 60 ans, en 1959, Jérôme Lejeune a, par ses travaux pionniers en génétique, révolutionné la vie de ceux que l’on appelait encore les « mongoliens ». Retour sur cette immense découverte.
Introduction
La découverte de la trisomie 21 : de l’hypothèse à l’observation de 1958
En 1952, Jérôme Lejeune est accueilli dans le service de pédiatrie du Pr Raymond Turpin à l’hôpital Trousseau à Paris, qui lui propose de consacrer ses recherches aux causes de ce qui est alors appelé le « mongolisme ». Turpin a reconnu en Jérôme Lejeune, son ancien stagiaire, un jeune médecin de talent et lui confie la consultation de ces patients dont on sait très peu de choses. Dès 1953, Turpin et Lejeune mettent en évidence les relations des dermatoglyphes – lignes de la main et empreintes digitales – avec les caractéristiques de l’individu. En étudiant les dermatoglyphes des enfants mongoliens et grâce à un certain nombre d’autres observations de Lejeune (fréquence des leucémies, lien avec l’âge de la mère, grossesses gémellaires), ils en déduisent que l’anomalie survient dès la constitution de l’embryon. Ces observations renforcent son hypothèse de départ, comme les Pr Turpin et Caratzali l’avaient envisagé dès 1937 : “La seule hypothèse pouvant concilier ces déductions apparemment contradictoires est celle d’un accident chromosomique”.
Lejeune cosigne avec Turpin quatre articles sur ce sujet en 1953 et 1954, puis en 1955, en signe six autres. Désormais « chargé de recherche », il publie quatorze nouveaux articles en 1956 et 1957. Lejeune travaille conjointement sur les effets des radiations atomiques sur le patrimoine héréditaire humain et est nommé, pour cela, en 1957 expert français près le Comité scientifique des Nations unies sur les effets des radiations atomiques, dans la section génétique.
En 1956, la publication de Tjio et Levan, qui prouvent l’existence de 46 chromosomes dans l’espèce humaine, va être une formidable opportunité pour les recherches de Lejeune. D’autant que dans le service du Professeur Turpin arrive une jeune cardiologue, Marthe Gautier, qui revient des États-Unis où elle a appris une nouvelle technique de culture de tissus. La technique est très utile mais encore imparfaite car elle ne permet pas de compter facilement les chromosomes obtenus.
Jérôme Lejeune et Marthe Gautier travaillent ensemble pour l’améliorer. Ils parviennent à améliorer les conditions de culture de cellules et de dispersion des figures mitotiques et à trouver comment colorer intensément les chromosomes en violet pourpre pour les faire ressortir sur un fond incolore. Cela facilite l’observation et la prise des clichés et permet d’éviter les erreurs fréquentes dans le comptage des chromosomes. Après ces améliorations réalisées avec Marthe Gautier, Jérôme Lejeune peut enfin, faire des caryotypes bien lisibles qui lui permettront de prouver la conclusion à laquelle il est arrivé après 6 années de recherche : l’origine chromosomique du mongolisme.
Jérôme Lejeune commence par vérifier la présence constante de 46 chromosomes chez les individus normaux, puis cherche à identifier une anomalie chromosomique chez ses patients mongoliens. Au printemps 1958, il observe le caryotype réalisé à partir de cellules du tissu de la joue d’un de ses patients mongoliens et, à sa grande surprise – car il s’attendait davantage à un chromosome manquant – il identifie un chromosome en trop. Ce chromosome s’ajoute ici à la plus petite paire. Il y a un témoin oculaire de la scène : Kurt Hirschhorn, jeune généticien américain venu rencontrer Lejeune à Paris, dans sa tournée des généticiens reconnus d’Europe. Lejeune lui montre avec excitation le microscope, où il découvre lui aussi avec étonnement ce qui ressemble à un petit chromosome surnuméraire. Kurt Hirschhorn est un témoin oublié de cet événement, pourtant son témoignage est public. Dans le carnet d’analyse, que Lejeune a commencé le 10 juillet 1957 et où il consigne à la main, minutieusement, les caryotypes obtenus, il écrit à la 9ème ligne, “le 22 mai 1958 : Jean-François R. (3 mois), mongolien, 1 chromosome surnuméraire”.
Jérôme Lejeune n’a pas le temps de confirmer cette première observation car le Professeur Turpin envoie le jeune chercheur au Canada et aux Etats-Unis pendant trois mois. Au Canada, il intervient au Congrès de génétique de Montréal puis à un séminaire de génétique à la McGill University. Ensuite, il est invité dans le prestigieux service de l’Institut de Technologie, en Californie, par le Professeur Beadle (prix Nobel), pour donner un cours de génétique humaine aux étudiants de ce dernier, du 1er octobre au 19 novembre 1958. Puis il doit aller à Denver, dans le service des Professeurs Puck et Tjio, et finit sa tournée de conférences au John Hopkins hospital de Baltimore.
Après quelques hésitations, partagé entre la crainte d’une erreur d’observation ou d’analyse et la peur de se faire doubler, le Pr Turpin se laisse convaincre par Jérôme Lejeune et accepte de présenter la note rédigée par Lejeune à l’Académie des Sciences. Le 16 janvier 1959, Jérôme Lejeune écrit dans son Journal : « Décidément, les mongoliens semblent bien avoir 47 chromosomes. Hier, de nouvelles photos ont achevé de me convaincre. La note pour l’Académie est écrite, prudente, et je crois que maintenant ces données sont publiables. » Très simple, la note fait état de trois cas de mongolisme associés à la présence de 47 chromosomes, sous le titre : Les chromosomes humains en culture de tissus. Elle est signée Lejeune, Gauthier*, Turpin. Cette note, prudente et sans photo, a peu de retentissement.
* ‘Gauthier’ est écrit par erreur avec un h
La découverte de la trisomie 21 : de l’observation aux conclusions définitives en 1959
Après quelques hésitations, partagé entre la crainte d’une erreur d’observation ou d’analyse et la peur de se faire doubler, le Pr Turpin se laisse convaincre par Jérôme Lejeune et accepte de présenter la note rédigée par Lejeune à l’Académie des Sciences.
Le 16 janvier 1959, Jérôme Lejeune écrit dans son Journal : « Décidément, les mongoliens semblent bien avoir 47 chromosomes. Hier, de nouvelles photos ont achevé de me convaincre. La note pour l’Académie est écrite, prudente, et je crois que maintenant ces données sont publiables. » Très simple, la note fait état de trois cas de mongolisme associés à la présence de 47 chromosomes, sous le titre : Les chromosomes humains en culture de tissus. Elle est signée Lejeune, Gauthier*,Turpin. Cette note, prudente et sans photo, a peu de retentissement.
* ‘Gauthier’ est écrit par erreur avec un h
Lejeune rédige une autre note en mars, où il décrit cette fois neuf cas. Cette seconde note, encore cosignée avec Gautier et Turpin, est présentée, toujours sans photo, à l’Académie des Sciences le 16 mars 1959 et confirme la première note de janvier. «“ chez neuf enfants mongoliens, l’étude […] nous a permis de constater régulièrement la présence de 47 chromosomes. »” Des résultats similaires sont ensuite publiés par l’équipe anglaise de Brown et Jacobs, en avril 1959, qui citent la première publication de Lejeune, Gautier, Turpin.
Ils publient leur troisième note en avril 1959, toujours signée Lejeune, Gautier, Turpin, dans le Bulletin de l’Académie de Médecine. Cette fois, ils écrivent : «“ en conclusion, nous pensons pouvoir affirmer que le mongolisme est une maladie chromosomique, la première à être démontrée définitivement dans notre espèce. »” Pour la première fois, dans cette publication longue et détaillée, des photos de caryotypes sont présentées à l’appui de la démonstration.
Ainsi, de l’observation décrite dans la publication de janvier 1959 à la constatation en mars 1959, les auteurs de l’article parviennent en avril 1959 à l’affirmation, soit onze mois après que Jérôme Lejeune a observé pour la première fois la présence de 47 chromosomes chez un enfant mongolien, d’un lien de causalité entre la présence d’un chromosome surnuméraire et le mongolisme.
Conclusion
Cette découverte ouvre un immense champ d’investigation pour la génétique moderne et pose les bases d’une nouvelle discipline : la cytogénétique. Dès lors, Jérôme Lejeune n’a plus qu’une seule ambition : trouver le plus vite possible le traitement qui soulagera les patients.
L’histoire de cette découverte montre que toute démarche scientifique est, par essence, collaborative, et que ces collaborations bénéficient généralement du rôle déterminant de l’un des contributeurs. Dans la découverte de la trisomie 21, Jérôme Lejeune fut l’étincelle, le moteur et le pionnier. Il entreprit avec enthousiasme les recherches, démontra par six années de travaux et de ténacité et par sa capacité d’analyse, l’existence d’une cause chromosomique du mongolisme, et enfin, il en apporta la preuve, en sachant interpréter les caryotypes. Ce fut lui aussi qui rédigea les publications, expliquant le travail d’analyse et de recherche permettant de réaliser cette découverte.
Ce travail de recherche collectif doit aux contributions significatives de chacun. Celle de Jérôme Lejeune fut remarquable pour l’intuition qui l’a guidé, l’analyse qui le conduira à rechercher la cause du mongolisme du côté des chromosomes, son travail sur les caryotypes, puis la rédaction des notes. Celles de Marthe Gautier et de Raymond Turpin également significatives : le Professeur Turpin donnera les moyens de mener ces recherches, et Marthe Gautier « possédait à fond la technique de culture de tissus ».[5] Jerôme Lejeune prendra toujours soin de remercier chacun d’eux systématiquement. Son hommage est particulièrement appuyé dans la Leçon inaugurale qu’il prononce pour son élection comme Professeur et premier président de la toute nouvelle Chaire de génétique fondamentale en France. On le retrouve dans ses Titres et travaux, et l’introduction de sa Thèse es Sciences (*). La communauté scientifique française et étrangère reconnaîtra Jérôme Lejeune comme le découvreur principal de la trisomie 21. Les prix et les nominations internationales courronneront cette découverte et les autres que Lejeune fera ultérieurement (la Maladie du cri du chat, par exemple, à laquelle il refusa de donner son nom).
En 1962, le prix Kennedy est décerné à Jérôme Lejeune pour l’ensemble de son œuvre et son exceptionnelle contribution à la génétique. Il reçoit ce prix des mains mêmes du président John F. Kennedy. En 1964, il est nommé premier Professeur de la nouvelle Chaire de génétique fondamentale – cette nomination est faite à l’unanimité des membres de l’Académie des Sciences et de l’Académie de Médecine. Il est nommé chef de service à l’Hôpital Necker-Enfants-Malades à Paris. Le désormais Professeur Lejeune parvient ensuite à faire reconnaître la génétique comme une discipline à part entière, distincte de la pédiatrie, et crée le 1er certificat de cytogénétique en France et celui de génétique générale. Il est aussi nommé membre du Conseil Scientifique de la Fondation pour la Recherche Médicale en 1965, membre du Conseil scientifique de l’Institut Pasteur en 1967, membre du Conseil scientifique de l’INSERM en 1969. Il est aussi membre du Comité scientifique de la Fondation Kennedy à New York, expert étranger près le National Institute of Health (NIH) et membre du Conseil scientifique de l’Institute of Bioethics de la Georgetown University. Jérôme Lejeune recevra également pour ses travaux, en 1969, le William Allen Memorial Award, la plus haute distinction en génétique au monde, le prix Griffuel pour ses travaux sur le cancer (France, 1993) et de nombreux autres prix.
Cette découverte, dont il fut l’acteur majeur, rendit espoir et dignité à des dizaines de milliers de parents et de patients jusqu’alors dits « mongoliens ».
Elle ne fut que la première page d’une longue aventure, au cours de laquelle le Professeur Jérôme Lejeune fit d’autres découvertes avec son équipe. Une aventure scientifique et humaine, au service de patients pour lesquels Jérôme Lejeune a cherché toute sa vie, sans relâche, un traitement. Le traitement qui leur rendrait « la liberté de l’esprit ».
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