La Fondation Jérôme Lejeune finance, initie et pilote des programmes de recherche à la fois fondamentale, translationnelle et clinique.

RECHERCHE FONDAMENTALE

InterPP

Société Hybrigenics Services – Paris

Initié par la Fondation et terminé depuis 2016, ce projet visait à mieux connaître les protéines humaines codées par le chromosome 21. Une publication est en cours et les données de la carte interaction protéines-protéines seront mises à la disposition des chercheurs internationaux.

Les protéines sont produites par les gènes et leur dérégulation participe à la déficience intellectuelle. Mieux comprendre le fonctionnement de ces protéines entre elles (on parle alors d’interactome) permettra d’identifier des pistes thérapeutiques chez l’homme.

RECHERCHE TRANSLATIONNELLE

Modèle de recherche translationnelle trisomie 21

Professeur Yann Hérault – Institut Clinique de la Souris (ICS – IGBMC), Illkirch

Ce projet, lancé en 2014-2015, n’aurait pas été possible sans le concours de la Fondation Bettencourt Schueller. Son objet est de mettre au point un nouveau modèle génétiquement modifié permettant de mieux tester les futures molécules et ainsi de mieux apprécier les troubles de la cognition et de l’apprentissage. Cette recherche présente un intérêt dans le développement de traitement tant pour la trisomie 21 que pour la maladie d’Alzheimer. Le projet est toujours en cours.

Scarcell

Professeur A. Lafont – Société Scarcell Therapeutics, Paris

En complément de sa recherche sur les déficiences intellectuelles d’origine génétique, la Fondation investit depuis quelques années dans les cellules souches adultes, en particulier les cellules souches pluripotentes induites ou IPSc. Ce projet permet à la Fondation d’éprouver une piste thérapeutique prometteuse et éthique sur certaines cellules de l’organisme.

CiBleS21

Professeur Marc Blondel – Université de Bretagne Occidentale, Brest
Le projet de recherche CiBleS21 est un programme historique de la Fondation, né d’une intuition du Professeur Jérôme Lejeune, qui avait déduit de ses observations que le gène CBS était très probablement situé sur le chromosome 21 et impliqué dans le mécanisme de la déficience intellectuelle des patients trisomiques. Depuis le séquençage du chromosome 21 en 2000, son intuition se confirme : le gène CBS se trouve en effet sur le chromosome 21. En 2013, les résultats obtenus sur le modèle souris tripliquant la CBS ont fait l’objet d’une communication : ils démontrent pour la première fois le rôle joué par la surexpression de la CBS dans les défauts d’apprentissage liés à la trisomie 21. En 2011 et 2012, la Fondation a recherché sans succès des familles de molécules inhibitrices de la CBS efficaces, non toxiques et capables de passer la barrière hémato-encéphalique. Des publications récentes (2014) indiquent que des chercheurs américains sont sur la voie d’inhibiteurs de la CBS capables d’améliorer le traitement de certains cancers ainsi que des pathologies neurologiques. Cette découverte permet de rouvrir opportunément le dossier de laCBS en faveur des patients trisomiques. La Fondation poursuit son investissement sur l’exploration de ce gène CBS dans l’optique de mieux comprendre les conséquences de cette surexpression du gène au niveau des cellules.

TRIAD

Professeur Laurent Meijer – Société ManRos Therapeutics, Roscoff
Ce programme de recherche, conduit par le Professeur Laurent Meijer à partir de produits dérivés d’éponges marines, vise à développer un nouveau candidat médicament pour le traitement des troubles cognitifs de la trisomie 21 fondé sur l’inhibition du gène DYRK1A par des Leucettines. Le but est d’obtenir une molécule sélective, efficace dans les troubles de la cognition et sans effets indésirables. Cette molécule pourrait également avoir des effets positifs pour le traitement de la maladie d’Alzheimer. La Fondation, qui a apporté son soutien dans la première phase de recherche, poursuit son aide dans ce programme afin de sélectionner une ou plusieurs molécules qui pourraient franchir la barrière intestinale (pour être administrées par voie orale) et la barrière hémato-encéphalique (pour pénétrer le cerveau et y trouver la protéine DYRK1a en excès).

RECHERCHE CLINIQUE

PERSEUS

Professeur Mara Dierssen / Docteur Rafael de la Torre – Université de Barcelone (Espagne) & Docteur Cécile Cieuta-Walti – Institut Jérôme Lejeune

Grâce aux dons collectés en 2015-2016 et après 2 ans de travail préliminaire, l’étude PERSEUS a été lancée en France et en Espagne chez 60 enfants. Il s’agit d’évaluer la tolérance ainsi que l’activité de l’EGCG (Epigallocatéchine Gallate), extrait du thé vert, chez des enfants trisomiques de 7 à 10 ans. Cette étude s’appuie sur les travaux précédents, qui ont montré que le gène DYRK1A était fortement impliqué dans la déficience intellectuelle des personnes trisomiques et que l’EGCG pouvait inhiber l’enzyme DYRK1A et corriger la déficience intellectuelle. Réalisée dans un premier temps chez des adultes de 18 à 30 ans, avec de premiers résultats intéressants sur la mémoire et le comportement (1), cette hypothèse doit désormais être testée chez les enfants, en particulier pour évaluer la tolérance au niveau hépatique et cardiaque. Appelée PERSEUS, « Pediatric Exploratory Research Study of EGCG Use and Safety », cette étude exploratoire franco-espagnole étudie la tolérance de l’EGCG et recherchera des marqueurs d’efficacité. Elle est co-dirigée par l’équipe du Professeur Mara Dierssen et du Docteur Rafael de la Torre, à Barcelone, et le Dr Cécile Cieuta-Walti de l’Institut Jérôme Lejeune. D’autres centres espagnols y participeront (Madrid et Séville). Les inclusions sont en cours.

(1) Essai clinique TesDAD mené à Barcelone par l’équipe du Pr Mara Dierssen et du Dr Rafael de la Torre, et financé par la Fondation Jérôme Lejeune.

ACTHYF – désordres métaboliques

Docteur Clotilde Mircher – Institut Jérôme Lejeune

L’essai clinique réalisé à l’Institut Jérôme Lejeune chez des enfants trisomiques âgés de 6 à 18 mois a pour objectif d’évaluer si un apport en folates et/ou associé à un supplément d’hormones thyroïdiennes durant 12 mois améliore le développement psychomoteur des jeunes enfants. Le projet arrive dans sa phase finale, après 5 ans de travail. 175 patients auront été inclus. La fin de l’analyse est attendue en 2018 et la publication fera suite.

RESPIRE 21 – Trisomie 21 et apnées du sommeil

Professeur Brigitte Fauroux – Hôpital Necker-Enfants Malades & Docteur Isabelle Marey – Institut Jérôme Lejeune avec les autres médecins de l’Institut

Le Syndrome d’Apnées Obstructives du Sommeil (SAOS) est défini par un nombre excessif d’arrêts ou diminutions de la respiration au cours du sommeil. Le SAOS perturbe le développement neurocognitif et comportemental des enfants. La prévalence de ce syndrome chez l’enfant porteur de trisomie 21 est de 30 à 50%, contre 2 à 4% dans la population générale. L’hypothèse de l’étude RESPIRE 21 est qu’un dépistage systématique et une correction optimale du SAOS pendant les 3 premières années de la vie des enfants porteurs de trisomie 21 amélioreront leur développement neurocognitif et comportemental. 80 enfants seront inclus dans le projet. L’étude est coordonnée par l’Institut Jérôme Lejeune et l’Unité de Ventilation Non Invasive et du Sommeil de l’Enfant de l’Hôpital Necker-Enfants Malades. La Fondation finance la totalité du projet.

IMATAU – imagerie neurologique

Professeur Marie Sarazin – Hôpital Sainte-Anne, Saclay & Docteur Anne-Sophie Rebillat – Institut Jérôme Lejeune

Ce projet étudie les relations entre la protéine Tau et les plaques amyloïdes chez des patients ayant la maladie d’Alzheimer et chez des jeunes patients porteurs de trisomie 21 (10 patients), en recourant à différentes techniques d’imagerie (IRM) ainsi qu’à des techniques d’imageries performantes et spécifiques de la protéine Tau qui seront comparées à celles des patients atteints de maladie d’Alzheimer non porteurs de trisomie 21 et des patients sains d’un âge apparié. 10 patients de l’Institut sont en cours de recrutement pour cette étude depuis janvier 2018.

HORIZON 21 – Trisomie 21 et maladie d’Alzheimer

Le Consortium européen HORIZON 21 est composé de cliniciens européens spécialistes :
Docteur Juan Fortea – Fundació Catalana Síndrome de Down (Barcelone, Espagne) ; Docteur Antonia Coppus – Erasmus Medical Center (Rotterdam, Pays-Bas) ; Docteur Johannes Levin – Université Ludwig Maximilian (Munich, Allemagne) ; Docteur Andre Styrdom – University College London (Londres, Royaume-Uni) ; Docteur Anne-Sophie Rebillat – Institut Jérôme Lejeune

La trisomie 21 implique la surexpression du gène APP (Amyloid Protein Precursor), situé sur le chromosome 21. Chez les patients trisomiques, compte-tenu du chromosome surnuméraire, il y a surproduction de peptide amyloïde (APP), considéré comme à l’origine de la cascade d’évènements cellulaires et moléculaires conduisant à la neuro-dégénérescence au cours de la maladie d’Alzheimer. Passé l’âge de 40 ans, toutes les personnes porteuses de trisomie 21 présentent des lésions neuropathologiques de type Alzheimer. Cependant, tous les patients ne développent pas une démence. En clinique, le défi le plus important est d’évaluer les changements des capacités cognitives et d’autonomie ainsi que des besoins des patients dans la vie quotidienne. L’évaluation cognitive est difficile dans cette population, entraînant la complexité d’un diagnostic précoce et l’absence de protocole standardisé (déficience intellectuelle + déclin progressif cognitif et fonctionnel + troubles psycho-comportementaux). L’objectif de cette étude européenne est d’harmoniser les protocoles européens.

TRIAL 21

Dans le même thème de recherche, l’Institut Jérôme Lejeune travaille sur le programme TRIAL 21. Mené par le Docteur Anne-Sophie Rebillat, ce projet met en place des tests neuropsychologiques, des analyses imageries et des analyses biologiques afin de définir une cohorte de patients porteurs de trisomie 21 ayant un risque de développer la maladie d’Alzheimer. La participation de l’Institut Jérôme Lejeune implique 200 patients.

 

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